201004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrometán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201004 B umsót kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. 4-12. példa A 3. példában leírt eljárással állítjuk elő az I. 5 11 táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő szulfinsav-nátriumsókból kiindulva. A termékeket 1-30%-os hozammal kapjuk. A termékek elemzési adatai és NMR spektrumai megfelelnek a várt szerkezetnek. 12 7. táblázat A példa száma Q Op.°C Az átkristályosítás oldószere 4. 3,5-di-(trifluor-metil)-fenil-76-78 hexán 5. 4-(trifluor-metoxi)-fenil-110-112 toluol/hexán 6. 3-klór-fenil-67-69 toluol/hexán 7. 3,4-diklór-fenil-92-94 metanol 8. 3metil-fenil-67-69 etanol 9.* 2-metil-fenil-47-49 toluol/hexán 10. 4-hexil-fenil-95-97 etanol 11. 4-butoxi-fenil-84-96 metanol 12.* 4-(benzil-oxi)-fenil-115-117 etil-acetát * A termék elkülönítése során a reakcióelegyet megsavanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 7:3 térfogatarányú hexán:etil-acetát elegyet használunk. A kiindulási anyagokként felhasznált (II) általános képletű szulfinsav-nátriumsókat a 3. példában leírt eljárással állítjuk elő. A magas olvadáspontú, szilárd anyagokat további tisztítás nélkül használjuk fel a reakcióban. A 8. és 9. példában felhasznált kiindulási anyagok előállítása során a szulfitképzés reakcióelegyét vízzel hígítjuk, tömény vizes sósavoldattal pH = 1- re savanyítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékként kapott szulfinsavat ekvivalens mennyiségű nátrium-metoxidot tartalmazó metanolhoz adjuk, és az oldószert lepároljuk. A szulfinsav-nátriumsók előállításához kiindulási anyagokként felhasznált szulfonil-kloridok kereskedelmi forgalomban kapható vegyülctek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő, például úgy, hogy a megfelelő Q-H általános képletű vegyületeket klórszulfonáljuk (Org. Synth. Coll. Vol. 1,85), vagy a megfelelő diazóniumsókat kéo-dioxiddal reagáítatjuk (Org. Synth, gl 121). A11. és 12. példában felhasznált szulfonil-kloridokai a Helv. Chim. Acta32» 1579-1586 (1956) közleményben leírt eljárással állítjuk elő. 13. példa 4,76 g (21,9 mmól) (4-terc-butil-fenil-tio)-nitrometán (A vegyület) 90 ml metanollal készített oldatához erélyes keverés közben, egy részletben 38,7 g (63 mmóí) kálium-peroxi-monoszulfát (Oxone védjegynéven kereskedelmi forgalomba kerülő anyag) 100 ml vízzel készített oldatát adjuk. Krémszínű csapadék képződik. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott sárga, szilárd maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk. 3,34 g (4-tercbutil-fenil-szulfonil)-nitrometánt kapunk; a színte- 30 len, szilárd termék 90-91 °C-on olvad. Elemzés a C11H15NO4S képlet alapján: számított: C: 51,4, H: 5,9, N: 5,4%, talált: C: 51,4, H: 5,9, N: 5,4%. 35 A kiindulási anyagként felhasznált „A vegyületet a következőképpen állítjuk elő: (i) 9,0 g (54 mmól) 4-terc-butil-benzol-tiol 10,8 ml (81 mmól) 30 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal készített, 80 °C-os oldatába 40 keverés közben, részletekben 6,29 g (54 mmól) klórecetsav-nátriumsót adagolunk. A reagens beadagolása után az elegyet 2 órán át 80 ®C-on keverjük; ezalatt sűrű, fehér csapadék képződik. A reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk, és 2 N vizes sósavoldat- 45 tál pH = 2 értékre savanyítjuk. A vizes elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és 10 tömeg/térfogat%-os vizes kálium-karbonát oldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, 2 N vizes sósavoldattal pH = 2 értékre savanyít- 50 juk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 9,07 g szalmaszínű, olajos 2-(4-terc-butil-feml-tio)-ecetsavat (B vegyület) kapunk. A termék NMR spekt- 55 ruma alátámasztja a várt szerkezetet. (ii) 9,07 g (40,5 mmól) „B vegyület 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, -40 °C-os oldatába argon atmoszférában, keverés közben 51,25 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot (=82 60 mmól n-butil-lítium) csepegtetünk. A reagens beadagolása után az elegyet 1 órán át -5 °C-on keverjük. Az elegybe keverés közben, -5 °C-on 12,92 g (123 mmól) propil-nitrátot csepegtetünk, majd az elegyet további 2 órán át 0 °C-on keverjük. A 2-(4- 65 terc-butil-fenil-tio)-2-nitro-ecetsav-dilítiumsót tar-7
