201004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrometán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201004 B így a végbélben megömlik, és a készítményből szabaddá válik a hatóanyag. Hordozóanyagként például kakaóvajat vagy poli(etilén-glikol)-okat használhatunk. Az orálisan adagolható olajos szuszpenziók előállítása során a hatóanyagot növényi olajban (például földimogyoróolajban, olívaolajban, szezámolajban vagy kókuszolajban) vagy ásványi olajban (például folyékony paraffinban) szuszpendáljuk. Az olajos szuszpenziók sűrítőszereket, például méhviaszt, kemény paraffint vagy cetil-alkoholt is tartalmazhatnak. Kívánt esetben a szuszpenziókhoz az élvezhetőség fokozása érdekében édesítőszereket és ízesítőanyagokat is adhatunk. A kompozíciókhoz tartósítás céljából antioxidánsokat, például aszkorbinsavat keverhetünk. A vízzel összekeverve szuszpenziót képező diszpergálható porkészítmények és granulátumok a hatóanyagot rendszerint diszpergáló- vagy nedvesítőszerrel, szuszpendálószerrel és egy vagy több konzerválószerrel együtt tartalmazzák. Diszpergálóvagy nedvesítőszerekként és szuszpendálószerekként például a korábban felsorolt anyagokat alkalmazhatjuk. A készítményekhez egyéb adalékanyagokat, például édesítő- és ízesítő- és színezőanyagokat is adhatunk. A gyógyászati készítmények olaj-a-vízben típusú emulziók is lehetnek, amelyek olajos fázisát például növényi olaj (így olívaolaj vagy földimogyoróolaj) vagy ásványi olaj (így folyékony paraffin) vagy ezek keveréke alkothatja. A készítmények előállításához például a következő emulgeálószereket alkalmazhatjuk: természetes eredetű gumik, így akáciagumi vagy tragakanta-gumi, természetben előforduló foszfatidok, így szója-foszfatid, lecitinek, zsírsavakból és hexit-anhidridekből képezett teljes vagy részleges észterek (így szorbitán-monooleát), valamint az utóbbi észterek etilén-oxiddal képezett kondenzációs termékei (így poli-oxi-etilén-szorbitán-monooleát). Az emulziók édesítőszereket, ízesítőanyagokat és konzerválószereket is tartalmazhatnak. A szirupok és elixírek a hatóanyag mellett édesítőanyagokat, például glicerint, propilén-glikolt, szorbitot, aszpartámot vagy szacharózt is tartalmaznak. Ezek a készítmények fájdalomcsillapító anyagokat, konzerválószereket, ízesítőanyagokat és/vagy színezőanyagokat is tartalmazhatnak. A helyi felhasználásra szánt készítményeket, így a krémeket, kenőcsöket, géleket és vizes vagy olajos oldatokat vagy szuszpenziókat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot ismert, helyi kezelésre alkalmas hordozóanyaggal vagy hordozóanyag-kombinációval keverjük össze. A szemkezelésre alkalmas, helyileg használható készítmények rendszerint kenőcsök, gélek vagy steril oldatok lehetnek; az oldatok pH- ját szemészetileg alkalmazható, rendszerint 7,0 és 7,6 közötti értékre állítjuk be. A gyógyászati készítmények és dózisegységek hatóanyagtartalma több tényezőtől, így a készítmény típusától és a kezelendő szervezettől függően változik. A humán gyógyászatban orális kezelésre felhasználható készítmények rendszerint 0,5-2 g hatóanyagot tartalmaznak; ez a hatóanyagmennyiség a készítmény össztömegének 5-98%-a lehet. A 7 dózisegységek rendszerint körülbelül 1-500 mg hatóanyagot tartalmaznak. Miként már korábban közöltük, az (I) általános képletű vegyületek gátolják az aldóz-reduktáz enzim működését. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek és nem toxikus sóik olyan betegségek vagy rendellenes állapotok kezelésére alkalmasak, amelyek az aldóz-reduktáz enzim katalitikus hatására visszavezethető túlzott szorbit-felhalmozódással függnek össze. A hatóanyagok aldóz-reduktáz inhibitor hatását in vivo körülmények között a következőképpen vizsgáltuk: Patkányokon streptozotocin beadagolásával mesterséges cukorbetegséget idéztünk elő (a cukorbetegség kialakulását az jelzi, hogy az állatok vizeletében nagy mennyiségű glükóz jelenik meg), majd az állatoknak 1, 2 vagy 5 napon át napi egy alkalommal beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot. 2- 6 órával az utolsó hatóanyag-dózis beadása után az állatokat leöltük, és kiemeltük az állatok szemlencséjét és/vagy ülőidegét. A szervpreparátumokat ismert módon feldolgoztuk, majd gáz/folyadék kromatográfiás vizsgálattal meghatároztuk a szövetek maradék szorbit-koncentrációját (a szorbitot előzetesen poli-trimetil-szilil-származékká alakítottuk). Ugyanezt a vizsgálatot mesterségesen cukorbeteggé tett kezeletlen állatokkal és egészséges kezeletlen állatokkal is elvégeztük, és a vegyületek aldóz-reduktáz inhibitor hatását az utóbbi két csoportban mért szorbit-koncentrációk figyelembevételével értékeltük. A hatóanyagok aldóz-reduktáz inhibitor hatását in vitro körülmények között a következőképpen vizsgáltuk: Szarvasmarha-szemlencséből ismert módon elkülönített, részlegesen tisztított aldóz-reduktáz enzim katalitikus aldóz-redukáló aktivitását (elsősorban a glükóz szorbittá redukálásában kifejtett katalitikus aktivitását) mértük a vizsgálandó hatóanyag jelenlétében és távollétében. A képződött szorbit mennyiségét spektrofotometriásán határoztuk meg. Az 1. példa szerint előállított vegyület IC50 értéke a fenti, in vitro körülmények között végzett vizsgálatban 3,2xl0'7 mól volt. Noha az egyedi (I) általános képletű vegyületek aktivitása a kémiai szerkezet függvényében bizonyos mértékig változik, általános tapasztalatunk az volt, hogy a fent ismertetett, in vivo körülmények között végzett kísérletben a vegyületek 100 mg/kg-os vagy annál lényegesen kisebb orális dózisban erős aldóz-reduktáz inhibitor hatást fejtenek ki észlelhető toxikus tünetek megjelenése nélkül, és ICso értékük a fenti, in vitro körülmények között végzett vizsgálatban 10'5 mól vagy annál lényegesen kisebb. Az (I) általános képletű vegyületeket szisztemikus (általában orális) kezelés esetén például 1-40 mg/kg-os napi dózisban használhatjuk fel az aldózreduktáz enzim gátlása révén visszaszorítható rendellenességek kezelésére. A humán gyógyászatban az (I) általános képletű vegyületeket várhatóan napi 15-800 mg-os dózisban alkalmazhatjuk; szükség esetén ezt a dózist több részletre elosztva adhatjuk be. Nyilvánvaló azonban, hogy a kezeléshez szükséges dózis mennyisége több tényezőtől, például a beteg korától és nemétől, valamint a keze-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
