201004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrometán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201004 B etilén-glikol és katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav80 ml benzollal készített oldatát Dean-Stark vízelválasztó feltéttel felszerelt készülékben 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A feltétben 1,5 ml (80 mmól) víz gyűlik össze. Az oldószert lepároljuk, az olajos maradékhoz 30 ml etanolt és 1 ekvivalens 2 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízzel 80 ml térfogatra hígítjuk, 50 ml étert adunk hozzá, és az elegyet jéghűtés közben erélyesen keverjük. Az elegyet 10%-os vizes citromsav oldattal pH = 6,5 értékre savanyítjuk, majd kétszer 50 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott fehér szilárd anyagot vízzel összekeverjük, majd szűrjük, és a szilárd terméket csökkentett nyomáson foszfor-pentoxid fölött szárítjuk. 5,2 g (51%) 4- (2-metil- l,3-dioxolan-2- il) - fenil-tioecetsavat (B vegyidet) kapunk. NMR spektrum vonalai (200 MHz, DMSO-dő): 1,49 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,9 (m, 2H), 7,25 (m, 4H) ppm. (ii) 2,07 nd (15 mmól) diizopropil-amin 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, -70 °C-os oldatához argon atmoszférában 9,23 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium oldatot (= 15 mmól butil-lítium) adunk, és az oldatot 30 percig -70 °C-on tartjuk. Az így kapott, lítium-diizopropil-amidot tartalmazó oldathoz -70 “C-on hozzácsepegtetjük 1,5 g (5,9 mmól) „B vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át -70 °C-on tartjuk, majd -40 °C-ra hagyjuk melegedni. Az elegyhez -40 °C-on lassú ütemben 2,37 ml (17,7 mmól) izo-amil-nitrátot adunk, és az elegyet 1 órán át -40 °C-on tartjuk. Ezután az elegyet 90 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd keverés közben 150 ml éter és 150 ml víz keverékébe öntjük. Az elegy pH-ját óvatosan adagolt 10%-os vizes citromsav-oldattal 6,5-7,0 értékre állítjuk be. 1 óra elteltével az éteres fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 2,7 g olajos 2-metil-2-[4-(nitro-metil-tio)-fenil]-l,3-dioxolánt (A vegyület) kapunk. A termék NMR spektruma alátámasztja a várt szerkezetet. 57. példa A13. példában leírt eljárással (2-izopropil-feniltio)-nitrometánból kiindulva (2-izopropil-fenilszulfonil)-nitrometánt állítunk elő 28%-os hozammal. A terméket közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánt használunk. A termék 113-114 °C-on olvad. Elemzés a C10H13NO4S képlet alapján: számított: C: 49,4, H: 5,4, N: 5,8%, talált: C: 49,3, H: 5,3, N: 5,8%. A kiindulási anyagot a 13. példában leírt eljárással állítjuk elő 2-izopropil-tiofenolból, 2-izopropilfenil-tioecetsavon keresztül. A terméket közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánt használunk. NMR spektrum vonalai (200 MHz, CDCI3): 1,25 (d, 6H), 3,57 (szeptett, 1H), 5,41 (s, 1H), 7,11-7,50 29 (m, 4 aromás H) ppm. 58. példa A 20. példában leírt eljárással (2,3,5,6-tetrafluor-fenil-szulfinil)-nitrometánból kiindulva (2,3,5,6- tetrafluor-fenil-szulfonil)-nitrometánt állítunk elő 19%-os hozammal. A terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:7 térfogatarányú etil-acetát:hexán elegyet használunk. A tennék 86-87 °C-on olvad. Elemzés a C7H3F4NO4S képlet alapján: számított: C: 30,8, H: 1,1, N: 5,1% talált: C: 31,1, H: 1,2, N: 5,0%. A kiindulási anyagot (2,3,5,6-tetrafluor-feniltio)-nitrometánból (A vegyület) állítjuk elő 63%-os hozammal. A hexános eldörzsöléssel tisztított termék 116-117 °C-on olvad. Elemzés a C7H3F4NO3S képlet alapján: számított: C: 32,7, H: 1,2, N: 5,4%, talált: C: 33,0, H: 1,3, N: 5,2%. Az „A vegyületet a 13. példában leírt eljárással állítjuk elő 2,3,5,6-tetrafluor-tiofenolból, 2,3,5,6- tetralfuor-fenil-tioecetsavon keresztül. Olajos terméket kapunk. NMR spektrum vonalai (200 MHz, CDCI3): 5,46 (s, 2H), 7,11-7,30 (m, 1H) ppm. 59. példa A 20. példában leírt eljárással (7-klór-l-naftilszulfmil)-nitrometánból (7-klór-l-naftil-szulfonil)nitrometánt állítunk elő 27%-os hozammal. A termék etil-acetátos átkristályosítás után 136-138 °C- on olvad. NMR spektrum vonalai (200 MHz, CDCI3): 5,6 (s, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,64 (s, 1H). A kiindulási anyagot (7-ldór-l-naftil-tio)-nitrometánból (A vegyület) álb'tjuk elő 35%-os hozammal. A szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva tisztítjuk. NMR spektrum vonalai (200 MHz, DMSO-dő): 5,97 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 7,65-8,33 (m, 6 aromás H) ppm. AzOAO vegyületet a 13. példában leírt eljárással állítjuk elő 7-klór-l-naftil-tioecetsavból. Az olajos anyagot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 1:10 térfogatarányú etil-acetát:hexán elegyet használunk. 60. példa Az (I) általános képletű vegyületek vagy nem toxikus sóik felhasználásával a következő összetételű gyógyászati készítményeket állítjuk elő: 30 (a) Tabletták: Hatóanyag mg/tabletta 100,00 Laktóz (Ph. Eur. minőségű) 182,75 Kroszkarmellóz-nátrium 12,00 5 tömeg/térfogat %-os kukoricakeményítő-pép 2,25 Magnézium-sztearát 3,00 (b) Tabletták: Hatóanyag mg/tabletta 50,00 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
