201004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrometán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

31

HU 201004 B

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

32

Laktóz (Ph. Eur. minőségű)

223,75

Kroszkarmellóz-nátrium

6,00

Kukoricakeményítő

15,00

Poli(vinil-pirrolidon)

(5 tömeg/térfogat %-os pép)

2,25

Magnézium-sztearát (c) Tabletták;

3,00

mg/tabletta

hatóanyag

1,00

Laktóz (Ph. Eur. minőségű)

93,25

Kroszkarmellóz-nátrium 5 tömeg/térfogat %-os

4,00

kukoricakeményítő-pép

0,75

Magnézium-sztearát

1,00

(d) Kapszulák:

mg/kapszula

Hatóanyag

10,0

Laktóz (Ph. Eur. minőségű)

488,5

Magnézium-sztearát

1,5

(e) Injekciós készítmény (50 mg/ml):

Hatóanyag 5,0 tömeg/térfogat%

1N vizes nátrium-hidroxid

oldat 15,0 térf./térf.%

0,1 N vizes sósavoldat (pH 7,6 érték beállításához szükséges mennyiségben)

Poli(etilén-glikol) 400 4,5 tömeg/térf.%

Injekciós célokra alkalmas víz ad 100%

(f) Injekciós készítmény (10 mg/ml):

Hatóanyag 1,0 tömeg/térf.%

Nátrium-foszfát (EP minőségű) 3,6 tömeg/térf.% 0,1 N vizes nátrium--hidroxid oldat 15,0 térf./térf.%

Injekviós célokra alkalmas víz ad 100%

(g) Injekciós készítmény (1 mg/ml, pH= 6 értékre puffernd):

Hatóanyag 0,1 tömeg/térf.%

Nátrium-foszfát

(BP minőségű) 2,26 tömeg/térf.%

Citromsav 0,38 tömeg/térf.%

Poli(etilén-glikol) 400 3,5 tömeg/térf.%

Injekciós célokra alkalmas víz ad 100%.

A felsorolt készítményeket ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel állítjuk elő. Az (a)-(c) pontban megadott összetételű tablettákra kívánt esetben az élő szervezetben oldódó bevonatot, például cellulózé-acetát-ftalát bevonatot vihetünk fel.

61. példa

1 g (4,4 mmól) (2,6-dimetil-fenil-szulfonil)-nitrometánt és 235 mg (4,4 mmól) nátrium-metoxidot 50 ml metanolban oldunk. 5 perc elteltével az oldószert lepároljuk. A szilárd maradékot éterrel eldörzsöljük, kiszűrjük, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 1,1 g (2,6-dimetil-fenil-szulfonil)-nitrometánnátriumsót kapunk.

NMR spektrum vonalai (200 MHz, DMSO-dő): 2,61 (s, 6H), 6,53 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,21 (dd, 1H)

ppm.

Elemzés a C9HioN04SNa képlet alapján: számított: C: 42,4, H: 4,0, N: 5,4, Na: 9,0%,

talált: C: 42,9, H: 4,4, N: 5,6, Na: 9,1%.

1. Eljárás az (I) általános képletű nitrómetánszármazékok és bázissal képezett, gyógyászatiig alkalmazható sóik előállítására — a képletben Q jelentése

(0 egy, két vagy három azonos vagy eltérő szubsztituenst, éspedig halogénatomot, cianocsoportot, hidroxilcsoportot, karboxilcsoportot, aminocsoportot, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoportot, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoportot, formamidocsoportot, 2-4 szénatomos alkanoil-amino-csoportot, 2-4 szénatomos alkanoilcsoportot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 3-4 szénatomos alkenil-oxi-csoportot, fluorozott 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 1-6 szénatomos alkoxi csoportot, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot, karbamoilcsoportot, mono- vagy di(l—6 szénatomos alkil)karbamoil-csoportot, mono- vagy di(l-5 szénatomos alkil)-szulfamoil-csoportot, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot, (1-4 szénatomos alkil)S(0)n- általános képletű csoportot (amelyben n értéke 0,1 vagy 2), halogén-fenil-csoportot, fenoxicsoportot, benzil-oá-csoportot és/vagy benzamido-csoportot hordozó fenilcsoport, vagy

(ii) a benzolgyűrű két szomszédos szénatomjához kapcsolódó (1-2 szénatomos alkilén)-dioxicsoporttal vagy négy vagy öt halogénatommal vagy

1- 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenH- csoport, vagy

(iii) egy vagy két halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi csoporttal szubsztituált naftilcsoport, vagy

(iv) 10 vagy 14 szénatomos szubsztituálatlan aromás csoport,

azzal a feltétellel, hogy Q jelentése 4-fluor-, 4- klór-, 4-bróm-, 4-metil-, 4-vinil-, 4-acetamido- és

2- karboxi-fenil-csoporttól eltérő —, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű alkálifém-szulfinátot — a képletben M + alkálifém kationt jelent és Q jelentése a tárgyi kör szerinti — alkálifém-(l-6 szénatomos alkoxid) jelenlétében nitrometánnal és jóddal reagáltatunk; vagy

b) egy (III) vagy (IV) általános képletű vegyületet—a képletekben Q jelentése a tárgyi kör szerinti — oxidálunk; vagy

c) a Q helyén (2-4 szénatomos alkanoil)-fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, az (I) általános képletnek egyébként megfelelő, Q helyén azonban acetálképzéssel védett (2-4 szénatomos alkanoil)-fenil-csoportot tartalmazó vegyület acetál-védőcsoportját savval lehasítjuk;

és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet

(1) 2-4 szénatomos alkanoil-amino- vagy benzamido-szubsztituens kialakítására a Q csoporton lévő amino-szubsztituenst acilezőszerrel, így a megfelelő alkánkarbonsawal vagy benzoesav-kloriddal vagy alkánkarbonsav vagy benzoesav vegyes anhidridjével reagáltatjuk bázis jelenlétében;

(2) amino-szubsztituens kialakítására a Q csoporton lévő alkanoil-amino-csoportot erős savval vagy bázissal hidrolizáljuk;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17