201004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrometán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201004 B Elemzés a C8H9NO6S2 képlet alapján: számított: C: 34,4, H: 3,2, N: 5,0%, talált: C: 34,4, H: 3,2, N: 4,8%. 44. példa 0,54 g (1,18 mmól) (4-/metil-tio/-fenil-szulfonil)nitrometán 10 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített, 0 °C-os oldatához erélyes keverés közben, egy részletben 0,86 g (1,4 mmól) kálium-peroxi-monoszulfát (oxone védjegynéven kereskedelemben kapható anyag) 10 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, majd vízzel hígítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. 0,24 g (4-/metil-szulfinil/-fenilszulfonil)-nitrometánt kapunk; op.: 145-146 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átknstályosítva). Elemzés a C8H9NO5S2 képlet alapján: számított: C: 36,5, H: 3,4, N: 5,3%, talált: C: 36,7, H: 3,4, N: 5,0%. 45. példa A 13. példában leírt eljárással (3,4-metilén-dioxi-fenil-tio)-nitrometánból (A vegyület) kiindulva (3,4-metilén-dioxi-fenil-szulfonil)-nitrometánt állítunk elő 3,6%-os hozammal. A termék 131-132 °C-on olvad közepes nyomású folyadékkromatográfiás tisztítás után (eluálószer: 1:10 térfogatarányú etíl-acetát:hexán elegy). Elemzés a CsHzNOóS képlet alapján: számított: C: 39,2, H: 2,9, N: 5,7%, talált: C: 39,2, H: 2,9, N: 5,7%. A kiindulási anyag olajos termék, amit közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton (eluálószer: 1:20 térfogatarányú etil-acetát:hexán elegy) tisztítunk. NMR spektrumvonalai (200 MHz, CDCI3): 6,2-7,1 (m, 3H), 6,0 (s, 2H), 5,35 (s, 2H) ppm. A kiindulási anyagként felhasznált „A vegyületet a 13. példában leírt eljárással állítjuk elő 3,4-metilén-dioxi-fenil-tioecetsavból. Az utóbbi vegyületet a következőképpen állítjuk elő: (i) 20,3 g (290 mmól) klór 600 ml vízmentes ecetsavval készített oldatához keverés közben, argon atmoszférában, részletekben 45 g (139 mmól) ólom-tiocianátot adunk. Az elegyct 15 percig keverjük, majd egy részletben 35 g (286 mmól) 1,2- metilén-dioxi-benzolt adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet 3,5 liter jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, etil-acetátban oldjuk, az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 40,3 g (79%) 3,4-metilén-dioxi-fenil-tiocianátot kapunk. A halványzöld, olajos termék állás közben megszilárdul. A vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióhoz. (ii) 35,9 g (200 mmól) 3,4-metilén-dioxi-fenil-tiocianát 1,06 liter etanollal készített oldatához keverés közben argon atmoszférában, részletekben, 10 perc alatt 8,4 g (220 mmól) nátrium-bórhidridet adunk. Az elegyet további 10 percig keverjük, majd 10 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és keverés közben, 1 perc alatt 13 g nátrium-hidroxid 250 ml etanollal készített oldatát adjuk hozzá. Ezután az elegyhez 23,3 g (200 mmól) klórecetsav-nátrium-23 sót adunk, és az elegyet 16 órán át keverjük. Az elegyet 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokát egyesítjük, és telített vizes n’átrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A vizes extraktumot 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 18 g (42%) színtelen, szilárd 3,4-metilén-dioxifenil-tio-ecetsavat kapunk. NMR spektrum vonalai (200 MHz, CDCI3): 3,57 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,7-7,1 (m, 3 aromás H), 9,81 (s, 1H) ppm. 46. példa A 20. példában leírtak szerint járunk el, de 3- (klór-2-metil-fenil-szulfinil)-nitrometánból indulunk ki, és az oxidálást szobahőmérsékleten 5 percig végezzük. 78-79 °C-on olvadó (3 klór-metil-fenil-szulfonil)-nitrometánt kapunk 19%-os hozammal. Elemzés a C8H8CINO4S képlet alapján: számított: C: 38,5, H: 3,2, N: 5,6%, talált: C: 38,5, H: 3,2, N: 5,3%. A kiindulási anyagot (3-klór-2-metü-fenil-tio)nitrometánból (A vegyület) állítjuk elő a 20. példában leírt eljárással. Az „A vegyületet a 13. példában leírt eljárással állítjuk elő 3-klór-2-metií-tiofenolból, (3-klór-2- metil-fenil)-tioecetsavon keresztül. 47. példa A13. példában leírtak szerint járunk el, de (4-fenoxi-fenil-tio)-nitrometánból (A vegyület) indulunk ki, és az oxidálást 60 °C-on 6 órán át végezzük. Metanol helyett 1,2-dimetoxi-etánt használunk, A 118-120 °C-on olvadó (4-fenoxi-feniI-szulfonil)nitrometánt 38%-os hozammal kapjuk. A terméket toluolos átkristályosítással tisztítjuk. Elemzés a C13H11NO5S képlet alapján: számított: C: 53,2, H: 3,8, N: 4,8%, talált: C: 53,4, H: 3,8, N: 4,7%. Az „A vegyület olajos anyag, amit gyorskromatografálással (adszorbens: Merck Kieselgel Art. 9385 minőségű szilikagél, eluálószer: 1:4 térfogatarányú éter.hexán elegy) tisztítunk. NMR spektrum vonalai (200 MHz, CDCI3): 5,38 (s, 2H), 6,92-7,33 (m, 9 aromás H) ppm. Az „A vegyületet a 13. példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelő tioecetsav-származékból. Az utóbbi vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 93 ml tömény kénsav és 480 ml víz elegyéhez keverés közben, részletekben 30 g (162 mmól) 4-fenoxi-anilint adunk. Az elegyet 80 °C-on tartjuk 30 percig, majd 0-5 °C-ra hűtjük, és az elegybe 13,5 g (196 mmól) nátrium-nitrit 60 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 45 percig 0 °C-or keverjük, majd a salétromossav fölöslegét szulfaminsawal elbontjuk. A kapott oldatot keverés közben 14,7 ml (211 mmól) 2-merkapto-ecetsav, 10,8 g (49 mmól) bázisos réz-karbonát és 180 ml aceton 0 °C-os elegyéhez adjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 1 óra elteltével az elegyhez 200 ml etil-acetátot adunk, és az oldha-24 1: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
