201004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrometán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201004 B tatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, 2 N vizes sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 12,3 g olajos 4-fenoxi-fenil-tioecetsavat kapunk, amit gyorskromatografálással (adszorbens: Merck Kieselgel Art 9385 típusú szilikagél, eluálószer: 1:1 térfogatarányú etil-acetát:diklór-metán elegy) tisztítunk. NMR spektrum vonalai (200 MHz, CDCb): 3,61 (s, 2H), 6,93-7,46 (m, 9 aromás H) ppm. 48. példa A 13. példában leírt eljárással, (4-metoxi-l-naftil-tio)-nitrometánból kiindulva (4-metoxi-l-naftilszulfonil)-nitrometánt állítunk elő 21%-os hozammal. A fehér, szilárd termék metanolos átkristályosítás után 109-110 °C-on olvad. Elemzés a C12H11NO5S képlet alapján: számított: C: 51,3, H: 3,9, N: 5,0%, talált: C: 51,1, H: 3,9, N: 4,9%. A kiindulási anyag olajos termék, amit a 13. példában leírt eljárással állítunk elő 4-metoxi-lnaftil-tio-ecetsavból kiindulva. Az utóbbi vegyületet a következőképpen állítjuk elő: (i) 10,92 g (69,3 mmól) 1-metoxi-naftalin 80 ml metil-acetáttal készített, 0 °C-os oldatához 69,6 mmól tiocián (a Tetrahedron Letters 1977. 4417 közleményben leírt vegyület) 150 ml metil-acetáttal 25 készített oldatát adjuk. A kapott sárga oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá, és az elegyet diatómaföldön keresztül 5 szűrjük. A szerves fázist elválasztj uk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. 7,5 g fehér, szilárd 4-metoxi-l-naftil-tiocianátot (A vegyület) kapunk; op.: 100-102 °C (80-100 °C forráspontú petroléterből átkristályosítva). 10 (ii) 7,5 g (34,9 mmól) „A vegyület 150 ml etanollal készített szuszpenziójához 1,7 g (45 mmól) nátrium-bórhidridet adunk, és a reakcióelegyen argont bocsátunk át. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 30 percig 80 °C-on tartjuk. Az elegyhez keve- 15 rés közben 5,04 g (90 mmól) kálium-hidroxid 60 ml etanollal készített oldatát, majd 4,25 g (450 mmól) klórecetsavat adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, ezután 30 percig 80 °C-on tartjuk. Az elegyet lehűlni hagyjuk, 1 liter vízzel hígítjuk, és éterrel mossuk. A 20 vizes fázist 2 N vizes sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 5,38 g 4-metoxi-l-naftiltioecetsavat kapunk; op.: 114-115 °C (1:1 térfo- 25 gatarányú etanohvíz elegyből átkristályosítva). 49-51. példa LA 3. példában leírt eljárással álh'tjukl elő a III. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyüle- 30 teket. A terméket 1-27%-os hozammal kapjuk; a termékek elemzési adatai és NMR spektrumai alátámasztják a várt szerkezeteket. 26 III. táblázat A példa száma Q Op. °C Az átkristályosítás oldószere 49. 4-propil-fenil-92-94 etanol 50.* 3-klór-4-fluor-fenil-57-60 toluol/hexán 51. 4-(allil-oxi)-fenil-88-90 etanol *Ezt a vegyületet a 9. példában leírt eljárással különítjük el a megsavanyított reakcióelegyből. A kiindulási anyagokként felhasznált (II) általános képletű nátrium-szulfinátokat a 3. példában leírt eljárással állítjuk elő, az 51. példában felhasz- 50 nált kiindulási anyagot azonban a 8. példában leírt módon készítjük. A kiindulási anyagok előállításához felhasznált szulfonil-kloridok kereskedelmi forgalomban kapható termékek, vagy ismert módszerekkel, például 55 a 4-12. példában hivatkozott eljárásokkal állíthatók elő. Az 51. példa szerinti termék előállításában felhasznált szulfonil-kloridot a Helvetica Chimica Acta 32,1579-1586 (1956) közleményben leírt eljárással állítjuk elő. 60 52. példa 1 g (3,7 mmól) (9-fenantril-tio)-nitrometán (A vegyület) 50 ml kloroformmal készített oldatába erélyes keverés közben 4 ml 32 tömeg%-os ecetsa- 65 vas perecetsav-oldatot ( = 19 mmól) perecetsav) csepegtetünk. Az elegyet 20 órán át keverjük, majd 20 ml vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-metabiszulfit-oldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott sárga, szilárd anyagot gyorskromatografálással tisztítjuk, adszorbensként Merck Kieselgel Art. 7736 típusú szilikagélt, eluálószerként toluolt használunk. 180 mg (16%) fehér, kristályos (9-fenantril-szulfonil)-nitrometánt kapunk; op.: 165- 166 °C (toluolos átkristályosítás után). Elemzés a C15H11NO4S képlet alapján: számított: C: 59,8, H: 3,7, N: 4,7%, talált: C: 59,7, H: 3,7, N: 4,6%. Akiindulási anyagként felhasznált „A vegyületet a 13. példában leírt eljárással állítjuk elő 9-fenantril-tioecetsavból (a J. Am. Chem. Soc. 82, 3487 14
