201003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indánszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201003 B A vegyület száma Kémiai név 7 Kontroll: 4-(2-benzoIszulfonil-amino--etil)-fenoxi-ecetsav (Thrombosis Research, 25» 379-395, ___________________________________1984). 1. példa (1) (2-Formil-amino-indán-5-il)-ecetsavat (219 mg) és karbonil-diimidazolt (162 mg) tetrahidrofurán és metilén-klorid elegyében jéghűtés közben összekeverünk és a kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd metil-ß-amino-propionát-hidrokloridot (140 mg) és trietilamint (100 mg) adunk hozzá és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez metanolt adunk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot elválasztjuk és szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (oldószer: kloroform/metanol = 19:1) és etil-acetát/nhexán elegyéből átkristályosítjuk. így kapjuk a metil-3-[(2-formil-amino-indán-5-il)-acetil-amino]-n -propionátot (238 mg), op.: 108-110 °C. (2) A kapott terméket (200 mg) feloldjuk 5%-os metanolos sósav-oldatban és a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot metanol/dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így a metil-3-[(2-amino-indán-5-il)-acetil-amino]-n-propionát-hidroklorid (152 mg) kapjuk színtelen tűkristályokként, op.: 195-197 °C. (3) Az előzőek szerint kapott szabad bázist (138 mg), 4-klór-fenilszulfonil-klorid (106 mg), káliumkarbonát (138 mg) és etil-acetát (10 ml)/víz (5 ml) elegyét szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után a szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát/n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk a metil-3-{2-[(4- klór-fenil)-szulfonil-amino]-indán-5-il}-acetil-am ino-n-propionátot (200 mg), op.: 147-150 °C. Tömegspektrum (m/e): 450 (M+). IRvnuJ6Imax (cm'1): 3380,1715,1650. 2. példa (1) Az 1-(1) példában leírtak szerint reagáltatunk (2-formil-amino-indán-5-il)-ecetsavat (2,20 g) és metil-7-amino-butirátot és így állítjuk elő a metil-4-[(2-formil-amino-indán-5-il)-acetil-amino]-n -butirátot (2,57 g), op.: 89-93 °C. (2) Az előzőek szerint kapott terméket (187 mg) az l-(2) példában leírtak szerint kezeljük és így állítjuk elő a metil-4-[(2-amino-indán-5-il)-acetilamino]-n-butirát-hidrokloridot (165 mg), op.: 200- 201 °C. (3) Az előzőek szerint kapott terméket (425 mg) és 4-klór-fenil-szulfonil-kloridot (276 mg) az l-(3) példa szerint kezelünk és így állítjuk elő a metil-4- { 2-[2-(4-ldór-fenil)-szulfonil-amino]-indán-5-il} - acetil-amino-n-butirátot (571 mg), op.: 128-129 °C (etil-acetát/n-hexán elegyéből átkristályosítva). Tömegspektrum (m/e): 464 (M+). IRvnul61mM (cm'1): 3360,3280,1735,1720,1650. 3. példa (1) Az 1-(1) példában leírtak szerint reagálta- * tunk 2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-indán-5-ecetsavat és metil-y-amino-birtirátot és így állítjuk elő a metil-4-[(2-benziloxi-karbonil-amino-indán-5-il)acetil-amino]-n-butirátot, op.: 128-130 °C. (2) Az előzőek szerint kapott terméket (917 mg) feloldjuk tetrahidrofurán/víz elegyében és 10%-os, szénre velvitt palládium jelenlétében atmoszférikus nyomáson szobahőmérsékleten katalitikusán redukáljuk. Két óra elteltével további katalizátort (200 mg) adunk a reakcióelegyhez és a reakcióelegyet további egy órán át hagyjuk reagálni. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet desztilláljuk. A visszamaradó anyagot metanol/hidrogén-klorid elegyével kezeljük és így a termék hidrokloridját állítjuk elő, amelyet metanol/izopropil-alkohol/izopropil-éter elegyéből átkristályosítunk, így kapjuk a metil-4-[(2-amino-indán-5-il)-acetil-amino]-nbutirát-hidrokloridot (518 mg) színtelen tűkristályokként, op.: 200-201 °C. (3) Az előzőek szerint kapott terméket 1—(3) példa szerint kezeljük és így állítjuk elő a metil-4- {2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino]-indán-5-il}-ac etil-amino-n-butirátot, op.: 128-129 °C (etil-acetát/n-hexán elegyéből átkristályosítva) tömegspektrum (m/e): 464 (M+). 4. példa (1) 2-Formil-amino-indánnak (3,22 g) és metil- 3-[klór-(fenil-tio)-acetil-amino]-n-propionátnak (6,04 g) metilén-kloridban készített oldatához hozzácsepegtetjük ón-kloridnak (15,6 g) metilén-kloridban készített oldatát -3 és -1 °C közötti hőmérsékleten és a reakcióelegyet 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet vízbe öntjük és kloroformot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk és szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot elválasztjuk és szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (oldószer: etil-acetát). így kapjuk a metil-3-[(2-formil-amino-indán-5-il)-(fenil-tio)-acetil-amino]-n-propionátot (5,21 g) színtelen olajként. IRvnu1olmax (cm'1): 3290,1735,1650. (2) Az előzőek szerint kapott terméknek (3,1 g) ecetsavban készített oldatához hozzáadunk cinkport (9,8 g) és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a cinkport szűréssel eltávolítjuk és az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot feloldjuk kloroformban. A kapott oldatot telített vizes sóoldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot elválasztjuk és szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (oldószer: kloroform/metanol 19:1) és etil-acetát/n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. így kapjuk a metil-3-[(2-formil-aminoindán-5-il)-acetil-amino]-n-propionátot (1,54 g) színtelen kristályos anyagként, op.: 108-110 °C. (3) Ez előzőek szerint kapott terméknek (2 g) metanolban készített oldatához 5%-os hidrogénkloridos metanolt adunk, és a reakcióelegyet 24 órán át hagyjuk reagálni szobahőmérsékleten. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot izopropil-éter/dietil-éter elegyéből átkristályosít-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
