201003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indánszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201003 B ismert módon hidrolizáljuk. A 2-(n-v-dctt amino)-indán-származéknak a (VI) vagy (VII) általános képletű vegyülettel végbemenő kondenzációs reakcióját megfelelő oldószciben folytatjuk le Lewis-sav (például ón-klorid, aluinínium-klorid) jelenlétében hűtés közben. Az amino-védőcsoport ismert védőcsoport lehet, például lehet acilcsoport, így benziloxi-karbonil-, formil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport. A kondenzált termékből a helyettesített merkapto-csoportot nehézfém-só (például cink- vagy vas-só) jelenlétében savas körülmények között történő melegítéssel vagy katalizátor, így Raney-nikkel jelenlétében alkoholos oldószerben, hidrogénlégkörben való melegítéssel távolíthatjuk el. A [2-(N- védett amino)-indán-5-il]-ecetsav redukálását, a [2- (N-védett amino)-indán-5-il]-ecetsavnak vagy reakcióképes származékának az (V) általános képletű vegyülettel végbemenő kondenzációs reakcióját és a rövidszénláncú-(2-amino-indán-5-il)-acetátnak a (III) általános képletű szulfonsawal vagy reakcióképes származékával végbemenő kondenzációs reakcióját az A-D eljárásoknál leírtak szerint folytatjuk le. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk a gyógyászatban szabad bázisként vagy sóikként. A vegyületeknek a gyógyászatban alkalmazott sóiként előnyösen a gyógyászatiig elfogadható sókat alkalmazzuk. Ilyenek a szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett sók, így az alkálifémsók (például nátrium- vagy káliumsók), az alkáliföldfémsók (például kalciumvagy magnéziumsók) a nehézfémsók (például cinksó), az ammóniumsók, a szerves aminokkal (például a trietil-aminnal, piridinnel, etanol-aminnal) vagy bázisos aminosawal képzett sók. Ezeket a sókat egyszerűen állíthatjuk elő az (I) általános képletű vegyületeknek a megfelelő szervetlen vagy szerves bázissal megfelelő oldószerben való kezelésével. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat alkalmazhatjuk orálisan vagy parenterálisan és alkalmazhatunk a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket is orálisan vagy parenterális alkalmazás céljára szolgáló segédanyagokkal öszszekeverve. Az (I) általános képletű vegyületek adagolási mennyisége széles határok között változhat és függ a kezelt beteg korától, egészségi állapotától és a betegség súlyosságától. A vegyületek napi adagolási mennyisége általában 0,01- 100 mg/kg/nap, különösen 0,1-50 mg/kg/nap. A gyógyászati készítmények lehetnek szilárdak, így tabletták, kapszulák, porok vagy folyadékok, így oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Parenterális alkalmazás esetén injekciók is adagolhatók. Mint már említettük, az (I) általános képletű vegyületek és sóik potenciális TxA2 antagonista hatásúak és így alkalmasak vérlemezke-aggregációt gátló szerként és különböző trombózisos és embóliás megbetegedések, így agytrombózis, koszorúértrombózis, tüdő-trombózis, tüdőembólia, perifériális vaszkuláris embólia, tromboangiitisz kezelésére és megelőzésére. Az (I) általános képletű vegyületek ezenkívül alkalmasak a miokardiális isémia, a labilis angina pektorisz, a koronáriás görcs, 5 a szubarachnoidális vérzés után fellépő agyi érgörcs, az agyvérzés és az asztma kezelésére és megelőzésére. Számos ismert TxA2 antágonista kiváló TxA2 antagonista hatású, de emellett átmeneti TxA2-höz hasonló aktivitást is felmutat és így olyan mellékhatásokkal rendelkezik, mint a vérlemezkeaggregációt indukáló hatás, légcső-összehúzódást okozó hatás, véredények összehúzódását okozó hatás. A találmányunk szerinti (I) általános képletű vegyületek ilyen TxA2-höz hasonló hatást nem mutatnak fel sem orálisan sem parenterálisan adagolva. A leírásban a rövidszénláncú alkil-, a rövidszénláncú alkoxi- és cikloalkil kifejezések 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi- és 3-ó szénatomos cikloalkil-csoportokat jelölnek. A találmányunk szerint előállított vegyületek farmakológiai aktivitását és előállításukat a következő kísérleti példákban, példákban és referencia példákban mutatjuk be. Kísérleti példa Az arohidonsav által indukált tüdőembólia gátlás (in vivo): A vizsgálati vegyületeket vizes karboxi-metilcellulóz-oldatban (20 ml/kg) orálisan adagoljuk ddy-hím egereknek, amelyeket egy éjszakán át éheztettünk. 3 óra elteltével az egerek farki vénájába arachidonsavat (125 mg/kg) injektálunk és így tüdőembóliát váltunk ki, majd a mozgás aktivitás jelentkezését (perc) összehasonlítjuk a kontrollcsoportnál kapott hasonló adattal, amelynek tagjai 0,25%-os vizes karboxi-metil-cellulóz-oldatot kaptak a vizsgálati vegyületek helyett. A vizsgált vegyületeknek az arachidonsav által indukált tüdőembóliára kifejtett hatását abban a dózisban határoztuk meg, amely ahhoz szükséges, hogy a kontrollcsoporthoz viszonyítva legalább 15%-kal csökkentse a felépülési időt. Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. 7. táblázat 6 A vizsgált vegyület száma Az arachidonsav által kiváltott tüdőembólia gátlása (in vivo) (mg/kg) A találmány szerinti vegyület* 1. 0,03 2. 0,03 Kontroll 30 * A vizsgálatban alkalmazott vegyületek a következők: A vegyület száma Kémiai név 1. nátrium-3-{2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-aminoj-indán-5-il}-acetil-amino-n-propionát 2. nátrium-4-{2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino]-indán-5-il}-acetil-amino-n-butirát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
