201003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indánszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201003 B Az előzőek szerint kapott terméknek (3,22 g) és metil-klór-(metil-tio)-acetátnak (3,58 g) metilénkloridban készített oldatához hozzácsepegtetjük ón(IV)-kloridnak metilén-kloridban készített oldatát jéghűtés közben és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd vizet adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk. Az oldószert a szerves fázisból ledesztilláljuk és a visszamaradó anyaghoz ecetsavat és cinkport adunk, majd a reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk. A cinkport szűréssel eltávolítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetáttal extraháljuk és az oldószert ismét ledesztilláljuk. így kapjuk a metil-(2-formil-amino-5- ii)-acetátot (4,31 g) színtelen olajként. IRvnuJOlmax (cm'1): 3300,1730,1660. (2) Az előzőek szerint kapott terméknek (2,33 g) metanolban készített oldatához 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A kapott reakcióelegyet sósav-oldattal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. így kapjuk a (2-formil-amino-indán-5-il)-ecetsavat (1,50 g), op.: 164-166 °C. 2. referencia példa (2-Benziloxi-karbonil-amino-indán-5-il)-ecets avat állítunk elő az 1. referencia példában leírtak szerint benziloxi-karbonil-kloridot alkalmazva 2 mól ecetsav-hangyasav-anhidrid helyett, op.: 157,5-158,5 °C. 3. referencia példa (1) Fenil-tio-ecetsavnak (8,14 g) metilén-klorid/tetrahidrofurán elegyben készített oldatához jéghűtés közben hozzáadunk karbonil-diimidazolt és a reakcióelegyet keverjük, majd hozzáadunk ßalanin-metil-észter-hidrokloridot (6,98 g) és trietílamint, majd a reakcióelegyet hagyjuk reagálni. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot etilacetát/n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. így kapjuk a metil-3-[(fenil-tio)-acetil-amino]-n-propionátot (10,95 g), op.: 62-63 4 * * * 8C. (2) Az előzőek szerint kapott terméknek (6,35 g) metilén-kloridban készített oldatához hozzáadunk N-klór-szukcinimidet (3,50 g), és a reakcióelegyet hagyjuk reagálni. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyaghoz széntetrakloridot adunk és a reakcióelegyet szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a visszamaradó anyagot n-hexánból átkristályosítjuk. így kapjuk a metil-3-[klór-(fenil-tio)-acetÜ-amino]-n-propioná tot (7,12 g),op.: 49-52 °C. 4. referencia példa (1) Metil-4-amino-butirátot a 3-(l) referencia példában leírtak szerint reagáltatunk és így kapjuk a metil-4-[(fenil-tio)-acetil-amino]-n-butirátot színtelen kristályos anyagként, op.: 38-40 °C. (2) Az előzőek szerint kapott terméket a 3-(2) 25 referencia példában ismertetettek szerint reagáltatjuk, így kapjuk a metil-4-[(fenil-tio)-aceril-amino]-n-butirátot színtelen kristályos anyagként, op.: 38-40 °C. (2) Az előzőek szerint kapott terméket a 3-(2) referencia példában ismertetettek szerint reagáltatjuk, így kapjuk a metil-4-[klór-(fenil-tio)-acetilamino]-n-butirátot színtelen kristályos anyagként, op.: 50-54 °C. 5. referencia példa (1) 2-Amino-indán-hidroklorid (10,40 g), kálium-karbonát (34,2 g), víz (100 ml) és etil-acetát (150 ml) elegyéhez hozzáacsepegtetünk jéghűtés közben acetil-kloridot (9,68 g). A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten keverjük 1,5 órán át, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vizes sóoldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot etilacetát/n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk a 2-acetil-amino-indánt (9,5 g) színtelen kristályos anyagként, op.. 126,5-127,5 °C. (2) Az előzőek szerint kapott termék (13,06 g), etil-ldór-(metil-tio)-acetát (13,35 g) és metillénklorid (100 ml) elegyéhez hozzácsepegtetjük ónkloridnak (40,0 g) metilén-kloridban (50 ml) készített oldatát jéghűtés közben. A kapott reakcióelegyet 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten keverjük 2 órán át, majd a kapott reakcióelegyet jégre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 10%-os sósav-oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vizes sóoldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. a visszamaradó anyagot (24,3 g) feloldjuk ecetsavban (150 ml) és az oldathoz hozzáadunk cinkport (100 g), majd a kapott reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd az ecetsavat ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet és etil-acetátot adunk, az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyers kristályos anyagot dietil-éter/n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk az etil-(2-acetil-aminoindán-5-il)-acetátot (15,67 g) színtelen kristályos anyagként, op.: 82-84 °C. (3) Az előzőek szerint kapott termék (16,69 g) és 2 n sósav-oldat (100 ml) elegyét 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz metanolt (100 ml) adunk és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyers kristályos anyagot metanol, izopropanol és izopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk a metil-(2-amino-indán-5-il)-acetátot (15,14 g) színtelen kristályos anyagként, op.: 145-148 °C. (4) Metil-(2-amino-indán-5-il)-acetátot (10,89 g) hozzáadunk 1 n vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot (200 ml) és a reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
