200998. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxiimino-3-oxo-vajsav-származékok előállítására
HU 200998 B A találmány tárgya eljárás a 2-szubsztituált-oxiimino-3-oxo-vajsav-származékoknak a megfelelő terc-butil-észterszármazékokból történő előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előnyös kiindulási anyagok többek között cefalosporin-vegyületek előállításánál. A 2-szubsztituált-oxiimino-3-oxo-vajsav-származékok fontos kiindulási anyagok, péládul az amino-tiazol-cefalosporinok, előnyösen például a cefmenoxim-vegyületek közül számos vegyület ismert és ezek mint széles hatásspektrumú antibakteriális vegyületek kerülnek klinikai felhasználásra. Ezen vegyületek szerkezete, farmakológiai hatása és előállítási eljárása például a következő irodalmi helyeken van ismertetve: Angewandte Chemie, angol nyelvű nemzetközi kiadás, 24, 180-202 (1985) és Journal of Antibiotics, 38,1738-1751 (1985). Ezen vegyületek közül a 2-szubsztituált oxiimino-3-oxovajsav-származékokat alkalmazzák a fentiek szerinti amino-tiazol-cefalosporinok amino-tiazol-részének előállításához. Ismert eljárások szerint a 2-szubsztituált-oxiimino-3-oxo-vajsav-származékokat úgy állítják elő, hogy a megfelelő 2-szubsztituált-oximino-3-oxovajsav-észtereket alkálikus közegben, így például nátrium-hidroxid jelenlétében hidrolizálják (2.012.276. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás) vagy a megfelelő terc-butil-2-szubsztituáltoxümino-3-oxo-butirátot trifluor-ecetsawal hidrolizálják (30294-A számú európai szabadalmi leírás). Ezen ismert eljárások egyike sem alkalmas azonban a 2-szubsztituált-oxiimino-3-oxo-vajsav-származékok ipari előállítására. így például a 2-szubsztituált-oxiimino-3-oxo-vajsav-észterek alkálikus hidrolízisénél hátrányosan alacsony a kitermelés, a trifluor-ecetsavas hidrolízis esetében pedig hátrány az, hogy az igen költséges trifluor-ecetsavat feleslegben kell alkalmazni. Kísérleteink során azt találtuk, hogy a 2-szubsztituált-oxiimino-3-oxo-vajsav-származékokat nagyipari méretekben is előnyösen állíthatjuk elő, ha terc-butil-2-szubsztituált oxiimino-3-oxo-butirátot hidrogén-halogenid vegyietekkel vízmentes szerves oldószer jelenlétében reagáltatunk. A reakció során a kívánt 2-szubsztituált-oxiimino-3-oxo-vajsav-vegyületeket nagy kitermelésselés nagy tisztaságban kapjuk anélkül, hogy drága kiindulási anyagokat alkalmaznánk. Ennek megfelelően ez az eljárás sokkal alacsonyabb költségekkel vitelezhető ki, mint az eddig ismert eljárások. A fentiek szerint találmányunk tárgya eljárás 2-szubsztituált-oxiimino-3-oxo-vajsav-származék ok előállítására, amely reakció során terc-butil-2- szubsztituált-oxiimino-3-oxo-butirátot hidrogénhalogeniddel reagáltatunk vízmentes szerves oldószer jelenlétében. A találmány szerint kiindulási anyagként (I) általános képletnek megfelelő 2-szubsztituált-oxiimino-3-oxo-butirátot — a képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy nitro-benzil-, halogén-benzil- vagy benzil-csoporttal védett karboxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az (I) általános képletö vegyület előnyösen terc-butil-2-metoxi-imino-3-oxo-butirát. 1 A találmány szerinti eljárásnál nyert 2-szubsztituált-oxiimino-3-oxo-vajsavak a (II) általános képletfi vegyületek, amely képletben R jelentése a fenti A (II) általános képletű vegyületek egyik előnyös képviselője a 2-metoxi-imino-3-oxo-vajsav. A találmány szerinti eljárásnál hidrogén-halogenid vegyületként például sósavat, hidrogén-bromidot, előnyösen sósavat alkalmazunk. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek mindegyike lehet szin-konfigurációjú (S általános képlet) vagy anti-konfigurációjú (A általános képlet). A vegyületek a két konfiguráció keverékének formájában is előfordulhatnak és mindkét konfigurációjú vegyület, valamint a keverék előállítási eljárása a találmány oltalmi körébe tartozik. A találmány szerinti reakciót vízmentes, szerves oldószer jelenlétében végezzük. Szerves oldószerként bármely ismert oldószer alkalmazható, amely hátrányosan nem befolyásolja a reakciót. így például alkalmazhatók a következő vegyületek: nitrilek, például acetonitril, éterek, például tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxi-etán, dioxán vagy dietil-éter, halogénezett szénhidrogének, így például metilénklorid, kloroform, diklór-etán vagy szén-tetraklorid, észterek, így például etil-acetát vagy butil-acetát, amidok, így például N,N-dimetil-formamid vagy N,N-dimetil-acetamid, szénhidrogének, így például benzol, toluol, xilol, hexán vagy pentán, vagy a fenti oldószerek keveréke. Előnyösen halogénezett szénhidrogéneket, különösen klórozott szénhidrogéneket, így például metilén-kloridot alkalmazunk. A szerves oldószer mennyisége általában 0,1-10 liter, előnyösen 0,5-2 liter egy mól tercbutil-2-szubsztituált-oxiimino-3-oxo-butirátra számolva. Mivel a víz jelenléte a reakciókeverékben elősegíti a melléktermékek képződését, mennyiségét célszerű a lehető legkisebb értéken tartani. Ennek megfelelően az eljárásnál felhasználásra kerülő szerves oldószernek lényegében vízmentesnek kell lenni, illetve a nedvességtartalmát a lehető legnagyobb mértékben csökkenteni kell. A találmány szerinti eljárásnál úgy járunk el, hogy a terc-butil-2-szubsztituált-oxiimino-3-oxobutirátot érintkezésbe hozzuk a hidrogén-halogenid vegyülettel vízmentes szerves oldószer jelenlétében. A hidrogén-halogenid vegyületet általában zárt formában alkalmazzuk célszerűen úgy, hogy a hidrogén-halogenid gázt a reakciókeveréken átbuborékoltatjuk, kívánt esetben nyomás alatt vagy keverés közben. Eljárhatunk úgy is, hogy a hidrogénhalogenid vegyületet a vízmentes, szerves oldószerben feloldjuk, kívánt esetben nyomás alatt vagy keverés közben, majd ezt követően adagoljuk az így kapott oldathoz a terc-butil-2-szubsztituált-oxiimino-3-oxo-butirátra számolva, bár ez a mennyiség nagy mértékben függ a felhasznált szerves oldószertől. így például ha alkilén-kloridot, így például metilén-kloridot alkalmazunk szerves oldószerként a hidrogén-halogenid mennyisége általában 1-3 mól, előnyösen 1,2-2 mól, 1 mól kiindulási anyagra számolva. A találmány szerinti eljárásnál a reakcióhőmérséklet nem kritikus. Az egyetlen követelmény, hogy az alkalmazott hőmérsékleten a reakció végbe menjen. Általában -50 °C és 80 °C, előnyösen 0 °C 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
