200998. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxiimino-3-oxo-vajsav-származékok előállítására
HU 200998 B és 30 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A hid* ragén-halogenid vegyidet buborékoltaíását a kiindulási anyag-oldószer keveréken keresztül általában 03-20 óra, előnyösen 2-10 órán át végezzük, bár ezen időtartam függ a rcakdóhőmérséldettől, az alkalmazott oldószertől és a hidrogén-halogenid vegyület mennyiségétől. A műveletet követően a reakciókeveréket általában keverjük, vagy állni hagyjuk, például l-24órán, előnyösen 2-15 órán át. Abban az esetben, ha a hidrogén-halogenid vegyületet az oldószerben előzetesen feloldottuk, például az oldószerben való átbuborékokatás segítségével, a kapott keveréket a terc-butil-2-szubsztituáltoxümmo-3-c»eo-butirát beadagolása után általában 1-40 órán, előnyösen 2-20 órán át még keverjük. A találmány szerinti eljárással nyert 2-szubsztituált oxiimino-3-oxo-vajsav-származékokat mint kiindulási anyagokat a további reakciónál alkalmazhatjuk a kapott reakciókeverék formájában is vagy pedig megfelelő elválasztás és tisztítás után is. Az elválasztást és a tisztítást ismert módon végezzük, így például betöményítéssel, pH beállítással, oldószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristályosítással, kromatográfiával, stb. A találmány szerinti eljárással előállított 2- szubsztituált-o)dimino-3-oxo-vajsavat például előnyösen alkalmazhatjuk (ül) általános képletnek megfelelő 4-halogén-2-szubsztituált-oxiiinino-3- oxo-vajsav előállítására, amely képletben X jelentése halogénatom, előnyösen klór, bróm vagy jódatom és R jelentése a fenti. A reakciónál ügy járunk el, hogy a kiindulási vegyületet vízmentes sav katalizátor jelenlétében halogénezzük. Az eljárással a (ül) általános képleté vegyület szin és antiizomerjét, valamint a kettő keverékét egyaránt előállíthatjuk. A fenti reakciónál halogénezőszerként például halogéneket (pádéul klór, bróm vagy jódatom), szidfuril-halogenideket (például szulfuril-klorid), N-hsdogén-szukcinimideket (például N-brómszukcinimnid, N-klór-szukdnimid), valamint 1,3- dibróm-53-dimetil-hidantoint alkalmazhatunk. A halogénező szerek közül előnyös a bróm, szulfurilklond, N-bróm-szukcinimid alkalmazása. A halogénező szereket általában 03-13 mól mennyiségben alkalmazzuk, 1 mól 2-szubsztituált- oxiimino-3- oxo-vajsavra számolva. A reakciónál oldószerként bármely ismert oldószert alkalmazhatunk, amely hátrányosan nem befolyásolja a reakciót, így például szénhidrogéneket, például hexánt, benzolt, toluolt vagy xilolt, étereket, íjgy például tetrahidrofuránt, izopropil-étert, dioxánt vagy dietil-étert, halogénezett szénhidrogéneket, például metilén-kloridot, kloroformot vagy szén-tetrakloridot, észtereket, így például tetrahidrofuránt, izopropil-étert, dioxánt vagy dietil-étert, halogénezett szénhidrogéneket, például metilén-kloridot, kloroformot vagy szén-tetrakloridot, észtereket, így például etil-acetátot, ketonokat, például acetont, amidokat, például N,N-dimetíl-formamidot vagy N,N-dimetíl-acetamidot vagy ezek elegyét. Előnyösen halogénezett szénhidrogéneket, így például metilén-kloridot vagy étereket, így például tetrahidrofuránt alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet értéke nem kritikus, az egyetlen követelmény, hogy a halogénezés 3 az alkalmazott hőmérsékleten végbemenjen. Általában -50 *C és 80 °C, előnyösen -30 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten dolgosuk. Vízmentes sav katalizátorként például valamely következő vegyületet alkalmazunk: szervetlen savat, például sósavat, faidrogén-bromid, kénsav, foszforsav vagy diklór-foszforsav, továbbá szenes savak, így például hangyasav, ecetsav, kp-toluol szulfonsav, metánszulfaasav vagy trifliior-ecetsav, továbbá Lewis savakat, így például bór-fluorid, ahimíninm-klorid vagy titán-klorid. Előnyösen hidrogén-bromid ecetsavas oldatát alkalmazzuk. Ahalqgénezési reakciót elvégezhetjük ügy, hogy a 2-sznbsztituáltoxümino-3-oxo-vajsavat a reakcióelqyből izoláljuk, de a halogénezés kivitelezhető közvetlen a vegyületet tartalmazó reakcióelcgy alkalmazásával. Az utóbbi esetben alkalmazott hidrogén-halogenid vegyület vízmentes sav katalizátorként szolgálhat a reakciónál. Amennyiben ezt az eljárást alkalmazzuk, akkor igen előnyösen, ipari méretben állíthatjuk elő a 4-halogén-2-szubsztituált-oxnmino-3-oxovajsav vegyületeket. A reakció idő általában függ az alkalmazott oldószertől, a halogénező szertől, a vízmentes sav katalizátortői, a reakció hőmérséklettől, valamint egyéb körülményektől és értéke általábanO3-30 órj^ előnyösen l~ő óra közötti érték. A fentiek szerint előállított 4-halogén-2-szubsztkuált-oxiimino-3-oxo-vajsavat kiindulási anyagként alkalamazhatjuk további szintézisekhez akár a kapott reakcióelegy formájában, akár elválasztás után. Az elválasztást és az esetlegesen ezt kővető tisztítást ismert módon végezzük, így például betöményítéssel, pH-beállítással, oldószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristályosítással vagy kromatográfiával. A fentiek szerint pékiául a következő 4-halogén- 2-szubsztituák-oxiimmo-3-OT>-vajsav vegyületeket állíthat jak elő a taláfanány szerint előállított vegyületekbá: (i) 4-klór-2-meto»-iiniao-3-oxD-v*jsav, (ii) 4-bróm-meto»-imino-3-oxo-vajsav és (iii) 4-jód-2-metoxi-imino-3-oxo-vajsav. A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott terc-butil-2-szubsztituált oxiimino-3-oxo-butirátok előállítását ismert eljárások szerint végezzük (például 30294-A. számú európai szabadalmi leírás). A találmány szerinti eljárás előnyösebb az eddig ismert eljárásokhoz viszonyítva, mivel- olcsó kiindulási anyagokat alkalmaz,- a kívánt terméket nagy kitermeléssé, nagy tisztaságban nyerjük, és- a következő halogénezési reakciót igen előnyösen lehet elvégezni. A találmány szerinti eljárással előállított 2- szubsztituált-oxümino-3-oxo-vajsav vegyületeket előnyösen alkalmazhatjuk további reakcióknál kiindulási anyagként, így például 7ß-/2-(2-amino-tiazol-4-il)-(Z)-2-szubsztituált-oxiimino-acetamido/ -3-szubsztituálatlan vagy szubsztituált-3-cefem-4- karbonsav vegyületek, valamint ezek sóinak és észtereinek előállítására, amely vegyületek kiváló antimikróbás hatású vegyületek. Az előlllftásnál úgy járunk el, hogy a 2-szubsztituált-oxiimino-3-oxovajsav kiindulási anyagot például a fentiek szerint 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
