200996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(3',4'-dimetoxi-cinnamoil)-antranilsav (tranilast) előállítására
Ä találmány tárgya eljárás I képletű N-(3’,4’-dimetoxi-cinnamoil)-antranilsav (tranilast) gazdaságos előállítására. Az eljárásra jellemző, hogy egy II általános képletű 3,4-dimetoxi-fenil-metilén-malonsav-monoalkil-észterből - a képletben R jelentése 1-4 szénatomszámú alkil-csoport - ismert módon savkloridot képezünk egy III általános képletű vegyülettel - a képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport - reagáltatjuk. Az így nyert IV általános képletű N-(3’,4’dimetoxi-2-alkoxi-karbonil-cinnamoil)-antranilsa v-észtert - a képletben R és Rí jelentése a fenti - lúgosán hidrolizáljuk és a kapott V képletű N-(3’,4’dimetoxi-2-karboxi-cinnamoil)-antranilsavat bázikus katalizátor, előnyösen szekunder-amin jelenlétében dekarboxilezzük. A tranilast jelentős antiallergiás tulajdonságokkal rendelkező, asztma, szénanátha, atopikus bőrgyulladás stb. kezelésére alkalmas gyógyszerhatóanyag. A tranilast előállítására az irodalomban számos reakcióutat ismertetnek. Az egyik lehetséges megoldás szerint a gyártást 3.4- dimetoxi-fahéjsavból kiindulva valósítják meg, és antranilsavat (50-135047, 56-40710, 58-48545 számú japán és a 3.940.422 számú USA-beli szabadalmi leírások), antranilsav-észtert (57-36905 számújapán és a 4.070.484 számú USA-beli szabadalmi leírások) vagy 2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion (60-56701 számú japán szabadalmi leírás) használnak reakciópartnerként. A fentemlített eljárások legfőbb hátránya, hogy a kitermelések nem haladják meg a 80%-ot. A tranilast előállítására alkalmas másik reakcióút szerint 3,4-dimetoxi-benzaldehidből (veratraldehid) indulnak ki, amit az 58-17186 számú japán szabadalmi leírás szerint N-(2-karboxi-fenil)-malonsav-monoamiddal reagáltatnak olymódon, hogy a reakciópartnerek és piperidin ekvimoláris mennyiségét benzolban vagy toluolban forralják, miközben a reakcióban keletkező vizet folyamatosan kidesztillálják a reakcióelegyből. A célterméket piperidin sója formájában különítik el és savas bontással állítják elő a szabad savat. A reakció ipari megvalósítása számos problémát vet fel, például a léptéknövelés során aránytalanul megnő a reakcióidő, a piperidin-só formájában leválasztott termék erősen szennyezett és átkristályosítása oldószerigényes. A 60-19754 számú japán szabadalmi leírás szerint [(2-karboxifenil)-karbamoil-metilén]-trifenilfoszforánt alkalmaznak reakciópartnerként. A reakció hátránya, hogy a trifenil-foszforán előállítása meglehetősen bonyolult és mérgező volta miatt a gyártást rendkívül veszélyessé teszi. Az irodalomból ismert további megoldások szerint averatraldehidet 2-metil-4H-benzoxazin-4-onnal (59-70655 és 58-55138 számú japán szabadalmi leírások), illetve antranillal (58-55139 számú japán szabadalmi leírás) reagáltatják és intermedierként 3.4- dimetoxi-stril-benzoxazin származékot állítanak elő, amelynek lúgos hidrolízisével nyerik a célterméket. Analóg eljárást ismertet az 59-122449 számú japán szabadalmi leírás, amely szerint az intermedier 3-hidroxi-4-metoxi-stiril-benzoxazin S származék. Ezek a megoldások azonban csak 48- 51%-os kitermeléssel valósíthatók meg. A tranilast előállítására ismert egyéb speciális eljárások, például az 59-205351 számú japán szabadalmi leírás szerint a megfelelő propioloŰ-antranilsav hidrogénezése vagy az 56-135454 számú japán szabadalmi leírás szerint 2-(3,4-dimetoxi-cinnamoil)-benzoesav nátrium-aziddal történő kezelése veszélyesek és nem alkalmasak gazdaságos ipari gyártás céljára. A találmány célja I képletű N-(3’,4’-dimetoxicinnamoil)-antramlsav (tranilast) nagy tisztaságban történő gazdaságos, ipari méretekben megvalósítható eljárásának kidolgozása. A találmány azon a felismerésen alapszik, hogy az V képletű N-(3’,4’-dimetoxi-2-karboxi-cinnamoil)-antranilsav bázikus katalizátor jelenlétében történő dekarboxilezésével gyakorlatilag kvantitative tranilast képződik és az így kapott termék igen tiszta formában nyerhető ki a reakcióelegyből. Bázikus katalizátorként szekunder és tercier aminok alkalmazhatók. Tapasztalataink szerint különösen szekunder-aminok jelenlétében a reakcióidő és a dekarboxilezéshez szükséges hőmérséklet jelentősen csökken, a termék minősége és a kihozatal nagy mértékben javul. A találmány egyik előnyös megvalósítási módjának megfelelően I mól V képletű vegyületre számítva 0,05-2,0 mól piperidin jelenlétében a dekarboxilezés gyakorlatilag kvantitative végbemegy. Piperidin helyett hasonló jó eredménnyel morfolin is alkalmazható. A fent megadott intervallumon belül növelve a katalizátor mennyiségét, nő a reakció sebessége. A dekarboxilezés lefolytatható szerves oldószedószerként használható például etanol, n-butanol, etilén-glikol, anizol, toluol, xilol, dimetil-formamid. Az oldószer kiválasztásánál lényeges szempont, hogy oldja a kiindulási anyagot és annak az alkalmazott aminnal képzett sóját. Tapasztalataink szerint a dekarboxilezési reakció 78-180 °C-on megy végbe. A hőmérséklet emelésével növekszik a reakciósebesség, azonban párhuzamosan romlik a tennék minősége és a kitermelés. A reakció optimális hőmérsékletének a 100- 125 °C közötti hőmérséklettartományt találtuk. Ezért célszerű az alkalmazott oldószert oly módon kiválasztani, hogy annak forráspontja az optimális hőmérséklettartományba essen. A reakció kivitelezéséhez a katalizátort is alkalmazhatjuk közegként. Az V képletű vegyület 1,0-2.0 molekvivalens piperidinnel 115-120 °C-on kevertethető olvadékot ad és a reakció 0,5-1 óra alatt lejátszódik. A reakció kivitelezéséhez a katalizátort is alkalmazhatjuk közegként. Az V képletű vegyület 1,0-2.0 molekvivalens piperidinnel 115-120 °C-on kevertethető olvadékot ad és a reakció 0,5-1 óra alatt lejátszódik. A tranilastot a reakcióelegyből célszerű nátrium sója formájában leválasztani, szűrni és ezt követően ásványi savval szabad savvá alakítani. Ezzel a módszerrel igen tiszta végtermékhez jutunk. Abban az esetben, ha a reakcióhoz vízzel nem 1 20GS96 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
