200996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(3',4'-dimetoxi-cinnamoil)-antranilsav (tranilast) előállítására
HU 200996 B elegyedő oldószert alkalmazhatunk közegként, a tranilastot vizes nátrium-hidroxid oldattal melegen extraháljuk a reakcióelegyből. Az extraktum lehűlése után kikristályosodott nátrium sót a fentiek szerint alakítjuk tranilasttá. A találmány részét képezi az a felismerésünk is, hogy az V képletű vegyület egyszerűen és jó kitermeléssel előállítható oly módon, hogy a II általános képletű 3,4-dimetoxi-fenil-metilén-malonsav-monoalkil-észterből ismert módon savkloridot képezünk és reagáltatjuk a ül általános képletű antranilsawal, vagy észteréveL A reakció különösen jó kitermeléssel megy végbe, ha antraniLsav-metil vagy etil-észterét használjuk. Az így kapott IV általános képletű N-(3’,4’-dimetoxi-2-alkoxi-karbonil-cmnamoil)-antranilsav, illetve észter alkoholos, vizes lúgoldattal forralva gyakorlatilag kvantitative V képletű N-(3’,4’-dimetoxi-2-alkoxi-karbonil-rinnamoil)-antranilsavwá hidrolizál. Az így kapott termék két geometriai izomer 2:1 arányú keveréke, amelyek frakcionált kristályosítással szétválaszthatók. A nagyobb részt képviselő izomer 180 °C-on, a másik 210 °C-on olvad. Mindkét izomerből szekunder vagy tercier amin jelenlétében végzett dekarboxilezéssel azonos kitermeléssel nyerhető tranilast. Találmányunkat az alábbi példákban részletezzük, anélkül, hogy oltalmi igényünket azokra korlátoznánk. 1. példa N-(3\4’-dimeto»-2-metoffl-karbonil-cinnamoil )-antranilsavmetiIészter 100 ml benzolba bemérünk 26,6 g (0,10 mól) 3,4- dimetoxi-fenil-metilén-maionsav-monometilészte rt (Op.: 176-177 ®C), 35,7 g (030 mól) tionil-kloridot és három csepp dimetíl-formamidot. A reakcióelegyet 3 órán át enyhén forraljuk, majd vákuumban ledesztilláljuk a benzolt és a tionil-ldorid feleslegét. A párlási maradékot 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 20 perc alatt, 25 °C alatti hőmérsékleten beadunk 16,6 g (0,11 mól) metil-antranilát, 9,5 g (0,12 ásói) piridin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatába. A reakcióelegyet 50 °C-on 3 órán át kevertetjük. Ezután vákuumban ledesztilláljuk a tetrahidrofuránt. A desztillációs maradékot metanolban szuszpendáljuk, szűrjük, vízzel majd metanollal mossuk és 50 °C-on vákuumban szárítjuk. Kihozatal: 36,4 g (91,1%) Op.: 134-135,5® JR (KBr): 1730 cm2 * 4,1700 cm4,16754 (CO) % NMR (DMSO): 3,81 (s3H,OCH3) 3,86 (s, 3H,OCH3) 3,94(s,6H,OCH3) 7,05-851 (m,7H,aromás) 7,76(s,lH,-CH = ) 11,20 (s,lH,NH) 2. példa N-3’,4’-dimeta>d-2-metoxi-karbonil-cinnamoil)-antranilsav 26,6 g (0,10 mól) 3,4-dimetori-fenil-metilén-malonsav-monometilésztert és 15,1 g (0,11 mól) antranilsavat az 1. példa szerint reagáltatunk. Kihozatal: 16,1 g (41,7%) 3 Op.: 213-214 °C IR (KBr): 1755 cm4,1730 cm4 (CO) lH NMR (CDCb): 3,96 (s3H,OCH3) 3,99 (s^HpCHj) 4,04 (s3H.OCH3) 6,93-8,26 (m,7H,aromás) 7,85 (s,lH,-CH = ) 3. példa N-(3’,4’-dimetoxi-2-etoxi-karbonil-cmnamoil)-antranilsav-metilészter 28.0 g (0,10 mól) 3,4-dimetoxi'fenil-metilén-malonsav-monoetilésztert (Op.: 154-155 *C) és 16,6 g (0,11 mól) metil-antranilátot az 1. példa szerint reagáltatunk. Kihozatal: 37 g (89,5%) Op.: 144-145 °C IR (KBr): 1720 cm4,1700 cm4,1680 cm4 (CO) XH NMR (DMSO): 133 (t3H,CH3) 3.90 (s3H,OCH3) 3,95 (s3H,OCH3) 4,43(q,2H,CH2) 3,98 (s3H,OCH3) 6,86-8,80 (m,7H,aromás) 7,89 (s,lH,-CH=) 4. példa N-(3’,4’-dimetoxi-2-etoxi-karbonil-cinnamoil)antranilsav 28.0 g (0,10 mól) 3,4-dimetori-fenil-metilén-malonsav-monoetilésztert és 15,1 g (0,11 mól) antranilsavat az 1. példa szerint reagáltatunk. Kihozatal: 16,0 g (40,1%) Op.: 191-193 °C IR (KBr): 1760 cm4,1725 (cm4 (CO) XH NMR (CDCb): 1,43 (t3H,CH3) 3.90 (s3H,OCH3) 3,93(s5H,OCH3) 4,48(q3H,CH2) 6,88-8,23 (m,7H,aromás) 7.91 (s,lH,-CH=) 7. példa N-(3’,4’-dimetori-2-karbori-cinnam(nl)-antran ilsav 130 ml metanol és 30 ml víz elegyében feloldunk 6 g (0,15 mól) nátrium-hidroxidot. Az oldatba bemérünk 20 g (0,05 mól) N-(3’,4’-dimetoxi-2-meto- M-karbonil-cinnamoil)-antranil-metilésztert. A reakcióelegyet 3 órán át visszaforraljuk. A metanolt vákuumban ledesztBláljuk. A kapott oldatot 30 ml vízzel hígítjuk, kétszer 30 ml kloroformmal extraháljuk. A vizes fázist 1 g derítőszénnel 05 órán át kevertetjük, a derítőszenet kiszűijük. A szűrlethez hűtés mellett 1:1 hfeítású sósavat adunk pH 1 értékig. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, vákuumban 50 ®C-on szárítjuk. Kihozatal: 18,20 g (98%) A termék geometriai izomerek 2:1 keveréke. Vékonyréteg kromatográfiásan vizsgálva (futtató elegy: kloroform-matanol-víz = 50:40:5) a két folt Rf értéke 0,39 és 05-A geometriai izomerek 90%-os metanolból frakcionált kristályosítással elválaszthatók. Rf = 039 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
