200992. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-propanol-amin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 20099? ° fén-karbonsawá redukáljuk, amelyet dimetil-ace tanúdban nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében metil-jodiddal metilészterré alakítunk. A kapott észtert piridinben p-toluol-szulfokloríddal kezeljük és dimetil-szulfoxidban nátrium-aziddal reagáltatjuk. A kapott 5-(3-azido-butil)-2-tiofén-karbonsav-metilészterből elszappanosítással a megfelelő savhoz jutunk. A karbonsavat tionil-kloriddal savkloriddá alakítjuk, majd dietil-éterben tömény ammóniával S-(3-azido-butil)-2-tiofén-karbonsavamidot képezünk. Az azidocsoportot trifenil-foszfinnal redukáljuk, majd hidrolízist alkalmazunk. A kapott (R,S)-5-(3-amino-butil)-2-tiofén-karbonsavamid 65-75 °C-on olvad, e2S6 = 7780, E275 = 9900. A 8. példa szerint alkalmazott kiindulási amint oly módon állítjuk elő, hogy (RS)-5-(3-hidroxi-butil)-2-tienil-metil-ketont p-toluol-szulfokloriddal reagáltatunk, a kapott (RS)-3-(5-acetil-2-tienil)-lmetil-propil-p-toluol-szulfonátot (op.: 61-63 °C) nátrium-aziddal reagáltatjuk, majd a kapott metil(RS)-5-(3-azido-butil)-2-tienil-ketont katalitikus hidrogénezéssel 2-acetil-5-[(RS)-3-amino-butil]tiofénné alakítjuk. A 9. példa szerinti kiindulási amint oly módon állítjuk elő, hogy 2-(p-toluol-szulfonil-oxi)-propiltiofént acetil-kloriddal alumínium-klorid jelenlétében metúén-kloridban reagáltatunk. A kapott 5- acetil-2-(p-toluol-szulfoniloxi)-propil-tiofént dimetil-szulfoxidban nátrium-aziddal reagáltatjuk, majd a kapott 5-(3-azido-propil)-2-tienil-metilketont nátrium-hipobromittal 5-(3-azido-propil)- 2-tiofén-karbonsawá (op.: 71-72 °C) oxidáljuk. A kapott karbonsavat tionil-kloriddal reagáltatjuk, majd tömény ammóniával 5-93-azido-propil)-2-tiofén-karbonsavamiddá (op.: 85-87 °C) alakítjuk. A savamidot trifenil-foszfinnal reagáltatjuk, majd hidrolizáljuk. A kapott 5-(3-amino-projúl)-2-tiofén-karbonsavamid 143,5-144 °C-on olvad (vízből). A 10a. példa szerint felhasznált kiindulási amint oly módon állítjuk elő, hogy p-(2-bróm-etil)-acetofenont nátrium-aziddal dimetil-szulfoxidban reagáltatunk, a kapott p-(2-azido-etil)-acetofenont nátrium-hipobromittal oxidáljuk, a képződő p-(2- azido-etil)-benzoesavat (op.: 130-131 8C, acetonhexán elegyből) tionil-kloriddal savkloriddá alakítjuk, amelyet ammóniával kezelünk. A kapott p-(2- azido-etil)-benzamidot trifenil-foszfinnal kezeljük és hidrolizáljuk. A kapott p-(2-amino-etil)-benzamid 132-133 °C-on olvad (etanolból). A 10b példa szerinti kiindulási amint oly módon állítjuk elő, hogy 5-(3-azido-propil)-2-tiofén-karbonsavat metil-jodiddal észterezünk, majd a kapott 5-(3-azido-propil)-2-tiofén-karbonsav-metilészte rt katalitikus hidrogénezéssel 5-(3-amino-propil)- 2-tiofén-karbonsav-metilészterré alakítjuk. A lOf. példa szerinti kiindulási amint a következőképpen állítjuk elő: a-metil-2-tiofén-etanolt acetil-kloriddal alumínium-klorid jelenlétében metilén-kloridban reagáltatunk. A kapott (RS)-2-(5- acetil-2-tienil)-l-metil-etil-acetátot metanolban nátrium-hidroxiddal elszappanosítjuk, majd a kapott 5-[(RS)-2-hidroxi-propil)-2-tienil-metil-ketont p-toluol-szulfokloriddal történő reagáltatással (RS)-2-(5-acetil-2-tienil)-l-metil-etil-p-toluol-szu Üfonáttá (op.: 101-103 °C) alakítjuk. A kapott ter-11 / mékből nátrium-aziddal dimetil-szulfoxidban történő reagáltatással 5-[(RS)-2-azido-propil]-2-tienil-metil-ketont képezünk, amelyet nátrium-hidroxidban brómmal 5-[(RS)-2-azido-propil]-2-tiofénkarbonsavvá oxidálunk. A kapott karbonsavat tionil-kloriddal történő reagáltatással a megfelelő savkloriddá alakítjuk, majd ammóniával kezeljük. A kapott 5-[(RS)-2-azido-propil]-2-tiofén-karbonsavamidot (op.Y: 79-80 °C, dietÜ-éterből) trifenilfoszfinnal kezeljük és hidrolizáljuk. A kapott 5- [(RS)-2-amino-propil]-2-tiofén-karbonsavamid 91-92 °C-on olvad (acetonitrilből). A 24. példa szerinti kiindulási amint oly módon állítjuk elő, hogy p-amino-szulfonil-benzaldehidet tetrahidrofuránban dietil-ciano-metil-foszfonát/nátrium-hidrid rendszerrel reagáltatunk, majd a kapott l-dano-2-(4-amino-szuIfonil-fenil)-etánt metanolban Raney-kobalt katalizátor jelenlétében 3-(4-amino-szulfonil-fenil)-propil-aminná hidráljuk. 1. példa 2 g (E)-5-[(RS)-3[[(R)-2-hidroxi-fenetil]-amino]-butil]-b-metil-2-tiofén-akrilsav-etilészter (op.: 72 °C) és 850 mg fenil-gliddil-éter 20 ml dimetilszulfoxiddal képezett elegyét 90 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyhez 20 óra múlva további 850 mg fenil-gliciddel-étert adunk és újabb 20 órán át 90 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűlés után vízben öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A nyerstermék kromatografálása után 1,8 g (E)-5- [(RS)-3-[[(R)-2-hidroxi-fenetil]-[(RS)-2-hidroxi- 3-fenoxi-propil]-amino]-butil]-b-metil-2-tiofén-ak rilsav-etilésztert kapunk, [a]D = -27° (c=0,l% metanol). 6323 = 16170. 2. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,6 g 5-((RS)-3-[[(RS)-ß-hidrori-m(trifluormetil)-fenetil]-amino]-butil]~2-tiofén-karbonsava mid (op.: 165-166 °C) és 1^25 g fenil-glicidil-éter reakciójával 800 mg 5-[(RS)-3-[[(RS)-2-fenil-hidroxi-3-fenoxi-propil]-[(RS)-2-hidroxi-m-(trifluor -metil)-fenetil]-amino]-butil]-2-tiofén-karbonsava midot állítunk elő, 6271 = 6276 = 12210. 3. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 5-[(RS)-3-[(R)-2-hidroxi-fenetU]-[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-amino]-butil]-2-tiofén-karb onsavamidot állítunk elő, [a]D = -25° (c=0,l% metanol), 6276 = 11780. 4. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 5-(RS)-3-[[(R)-3-hidroxi-fenetU]-[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-amino]-butil]-2-tienil-metilketont állítunk elő, [a]D = -10° (c=0,1% metanol), 6296 = 11930. 5. példa 3,4 g 5-(2-amino-etil)-2-tiofén-karbonsavamid és 2,7 ml 23-epoxi-propil-éter 30 ml dimetil-szulfoxiddal képezett elegyét 18 órán át 90 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és metilén-klo-12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
