200992. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-propanol-amin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 200992 B

riddal extraháljuk. A szárított metilén-kloridos extraktumokat bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és éter-metanol eleggyel eluáljuk. 1,5 g 5-[2-bisz-[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-amino]-etil]-2-tiofén-karbonsavamidot állítunk elő, e277 = 12580.

6. példa

Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon (E)-5-[(RS)-2-amino-propil]-ß-metil-2-tiofén-akrilsav-etilészter és 2,3-epoxi-propil-feniléter reakciójával (E)-5-[(RS)-2-[bisz-[(RS-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-amino]-propilJ-ß -metil-2-tiofén-akrilsav-etilésztert állítunk elő, £324 = 17260.

7. példa

Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,3-epoxi-propil-fenil-éter és (RS)-5-(3-amino-butil)-2-tiofén-karbonsavamid reakciójával 5- [(RS)-3-jbisz]-[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]amino]-butil]-2-tiofén-karbonsavamidot állítunk elő, £270 = 12740, £276 = 13090.

8. példa

Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,3-epoxi-propil-fenil-éter és 2-acetil-5-[(RS)- 3-amino-butil]-tiofén reakciójával 5-[(RS-3-[bisz[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-amino]-butil]-2-t ienil-metil-ketont állítunk elő, £270 = 10700, £277 = 10220, £296 = 11860.

9. példa

921 mg 5-(3-amino-propil)-2-tiofén-karbonsavamid és 0,68 ml 2,3-epoxi-propil-fenil-éter 15 ml dimetil-szulfoxiddal képezett elegyét 14 órán át 90 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szárított metilénkloridos oldatokat vákuumban bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. 800 mg 5- [3-[[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-amino-propi l]-2-tiofén-karbonsavamidot kapunk, op.: 129-130 °C, £276 = 12130. 10 * * * * * * * * *

10. példa

A 9. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a) mp-[2-[[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-amino]-etil]-benzamid, op.: 133-135 °C, £222 = 16200;

b) 5-[3-[[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-amino]-propil]-2-tiofén-karbonsav-metilészter, op.: 90-91 °C, £277 = 13510;

c) 5-[(RS)-3-[[(RS)-2-hidroxi-3-fenoffl-propil]amino]-butil]-2-tiofén-karbonsavamid, op.: 126- 128 °C, £276 = 12310;

d) 5-[2-[[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-amino]-etil]-2-tiofén-karbonsavamid, op.: 115-117 °C, £276 = 11930;

e) (E)-5-[(RS)-3-[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-amino]-butil]-ß- metil-2-tiofén-akrilsav-eti-lészter, £32i = 17130;

f) 5-[(RS)-2-[[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]amino]-propil]-2-tiofén-karbonsavamid, £277 = 11370;

g) (E)-5-[(RS)-2-[[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxipropil]-amino]-propil]-ß -metil-2-tiofén-akrilsav-13

J

etiészter, £320 = 17390;

h) 5-[(RS)-3-[[(RS)-2-hidroxi-3-fenaxi-propil]amino]-butil]-2-tioenil-metil-keton, 8264 = 9850, £294 = 12100.

11. példa

1,02 g p-[(R)-3-[[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propü]-amino-butil]-benzamid és 1,8 g R-sztirol-oxid 30 ml dimetil-szulfoxiddal képezett elegyét 70 órán át 100 *C-on melegítjük. A reakcióelegyet magasvákuumban bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 230:20:2 arányú kloroform/npropanol/25%-os ammónia eleggyel eluáljuk. 0,8 g tiszta amorf p-[(R)-3-[[(R)-3-hidroxi-fenetil]p(RS)-2-hidroxi-3-fenmd-propil]-amino]-butil]-b enzamidot kapunk, [apD = -60“ (c=0,6%, metanol), £220 = 18190, £234 = 13765.

12. példa

A11. példában ismertetett eljárással analóg módon amorf anyag alakjában az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a) p-[(R)-2-[[(R)-ß-hidroxi-fenetil]-[(RS)-2- Mdroxi-3i-fenoxi-OTopü]-amino]-propil]-benzoesa v-metilészter, [a] d = -68° (c=0^, metanol), £220 = 17030 f = 13680* és

b) p-[(R)-2-[[(R)-ß-hidroä-fenetil]-[(RS)-2- hidroxi-3-fenoxi-propilj^amino]-propil]-ß-metil-f ahéjsav-metilészter, [af°D = -63° (c=0^, metanol), £270 = 17130, £277 = 17900.

13. példa

3,8 g S-l-metil-3-(4-aminokarbonil-fenil)-propil-amin és 3,60 g 23-epoxi-propil-fenil-éter 30 ml etanollal és 20 ml acetonitríllel képezett elegyét 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióoldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 250 g kovasavgélen kromatografáljuk és 1000:50:5 arányú kloroform/n-propanol/25%-os ammónia eleggyel eluáljuk. 2,4 g amorf p-[(S)-3- bisz-[(RS)-2-hidroxi-fenoá-propil]-amino]-butil] -benzamidot nyerünk, [a] d = +29°(c=0,4, metanol), £220 = 24025, £257 = 12940.

Ezután 100:10:1 arányú kloroform/n-propanol//25%-os ammónia eleggyel történő eluálással 3,5 g tiszta p-[(S))-3-f[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxipropil]-amino]-butil]benzamidot készítünk, op.: 133-136 “C, (acetonitriltől), [aro = -2“ (c=0,8, metanol), £223 = 15510, £231 = 13820.

14. példa

A13. példában ismertetett eljárással analóg módon R-l-metil-3-(4-amino-karbonil-fenil)-propilamin felhasználásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a) p-[(R)-3-[[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]amino]-butil]-benzamid, op.: 132-136 °C (acetonitril), [apD = + 2“ (c=1,0, metanol), £222 = 15250, £236 = 13630; és

b) p-[(R)-3-bisz-[[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi[propil]-amino]-butil]-benzamid, amorf, [a]D = -29“ (c=0,4, metanol) £220 = 23700, £236 = 13010.

15. példa

A13. példában ismertetett eljárással analóg mó-14

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8