200992. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-propanol-amin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200992 B 9 10 II. Táblázat Teszt-vegyület példa száma Dózis junól/g Légzési hányados változása 10b. 10-O37 lOe. 10-0,041 14a. 30-0,072 17a. 3-0,038 3) Vizelet- és vérglükózszintre és a barna zsírszövetképződésre kifejtett hatás Hiperglikémás nőstény zsíregereket 3 g/nap/állat takarmány mennyiségre állítottunk be. Az állatoknak 15 napon át, naponta kétszer, orálisan tesztvegyületet (5%-os gumiarábikumban szuszpendálva) vagy piacéból (5%-os gumiarábikum) adunk be. A vizeletet hetenként 6 napon át gyűjtjük és a vizelet glükóztartalmát meghatárázzuk. A kísérlet végén a vér glükóz-tartalmát és az interskapuláris barna zsírszövet súlyát meghatározzuk. A kísérleti eredményeket a III. Táblázatban a kontroli-értékek százalékában adjuk meg. III. Táblázat Teszt-vegyület Dózis Vizeletglükóz Vér-Barna példa száma ixmól/kg pro nap 1. hét/2. hét glükóz zsírszövet 14a. 60 89% 31% 54% 237% 17b. 60 5% 5% 46% 184% Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunk a példákra korlátoznánk. A példákban felhasznált kiindulási anyagok - különösen az X4 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot vagy adott esetben egy fluor-, klór-, trifluor-metil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-helyettesítőt hordozó fenilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű aminok és a (IV) általános képletű aminok - ismert vegyületek vagy önmagában ismert módon - pl. a 6 735, 21 646 és 94 595 sz. európai szabadalmi bejelentésben leírtak szerint - állíthatók elő. Az 1. és lOe. példában felhasznált kiindulási amin előállítása céljából (RS)-4-(2-tienil)-2-butanolt, acetil-kloridot és alumínium-kloridot metilén-kloridban (RS)-3-(5-acetil-2-tienil)-l-metiI- propil-acetát keletkezése közben reagáltatunk. A kapott terméket nátrium-hidroxiddal metanolban (RS)-5-(3-hidroxi-butil)-2-tienil-metil-ketonná szappanosítjuk el. A fenti ketont etanolban nátrium-etanolát jelenlétében trietil-foszfono-acetáttal reagáltatjuk, majd a kapott (E)-[(RS-3-hidroxi-butil]-p-metil-2-tiofén-akrilsav-etilésztert előbb p-toluol-szulfokloriddal reagáltatjuk, majd nátriumaziddal kezeljük. A kapott (E)-5-[(RS)-3-azido-butil]-ß-metil-2- tiofén-akrilsav-etilésztert trifenil-foszfmnal redukáljuk, majd hidroíizáljuk. Ily módon (E)-5-[(RS)-3-amino-butilJ-ß-metil-2-tiof6n-akri lsav-etilésztert kapunk, £320 = 17465. Az 5. példánál felhasznált kiindulási amin előállítása céljából 2-(2-tienil)-etil-p-toluol-szulfonátot, acetil-kloridot és alumínium-kloridot metilén-kloridban reagáltatunk. A kapott 2-[(5-acetil-2-tienil)-etil]-p-toluol-szulfonátot (op.: 111-112 °C, etanolból) dimetil-szulfoxidban nátrium-aziddal reagáltatjuk és a kapott 5-(2-azido-etil)-2-tienilmetil-ketont nátrium-hipobromittal oxidáljuk. A kapott 5-(2-azido-etil)-2-tiofén-karbonsavat (op.: 53-55 °C) tionil-kloriddal a megfelelő savkloriddá alakítjuk, amelyből ammóniás kezeléssel 5-(2-azido-etil)-2-tiofén-karbonsavamidot (op.: 104-105 °C, etanolból) készítünk. A kapott vegyületet trifenil-foszfinnal redukáljuk és hidroíizáljuk. A kapott 5-(2-amino-etil)-2-tiofén-karbonsavamid 134-136 °C-on olvad (acetonitrilből). A 6. és 10g. példa szerint felhasznált kiindulási amin előállítása céljából 5-[(RS)-2-hidroxi-propil]- 2-tienil-metil-ketont és trietil-foszfono-acetátot etanolban nátrium-etilát jelenlétében reagáltatunk, a kapott (E)-5-[(RS)-2-hidroxi-propil]-ßmetil-2-tiofén-akrilsav-etilésztertp-toluol-szulfokloriddal történő reagáltatással (E)-ß-metil-S[(RS)-2-[(p-toluol-szulfonil)-ori]-propil]-2-tiofén -akrilsav-etilészterré (op.: 121 °C, metilén-klorid és alkohol elegyéből) alakítjuk. A kapott terméket dimetil-szulfoxidban nátrium-aziddal reagáltatjuk, majd a kapott (E)-5-[(RS)-2-azido-propil]-ß-metil-2-tiofén-akrilsav-etilésztert trifenil-foszfinnal redukáljuk és hidroíizáljuk. Ily módon (E)-5- [(RS)-2-amino-propil]-ß-metil-2-tiofön-akrilsavetilésztert kapunk, e320 = 17970. A 7. példa szerint felhasznált kiindulási amint oly módon állítjuk elő, hogy 4-(5-acetil-2-tienil)-2- butanont etilén-glikollal, o-hangyasav-trietilészterrel és p-toluol-szulfonsawal reagáltatunk és ily módon szelektíven metil-5-[2-(2-metil-l,3-dioxolan-2- il)-etil]-2-tienil-ketont nyerünk. A kapott terméket nátrium-hipobromittal oxidáljuk, majd hidrolizáljuk. A kapott 5-(3-oxo-butil)-2-tifoén-karbonsavat nátrium-bór-hidriddel 5-(3-hidroxi-butil)-2-tio-6
