200992. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-propanol-amin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200992 B il-csoport egy (I) általános képletű vegyületet, aíu a képletben R jelentése hidrogénatom, alkanoilc zünk, és/vagy (ID) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol T jelentése (T’) általános képletű csoport, egy T helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely (II) általános képletű epoxiddal reagáltatunk, és/Vagy (iv) egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk. A (II) általános képletű vegyületeknek a (III) vagy (IV) általános képletű vegyületekkel történő reakcióját az epoxidok és aminok amino-alkoholokhoz vezető reakciójára önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A reakció-partnereket célszerűen megfelelő oldószeres közegben melegítjük. Oldószerként inert szerves oldószereket (pl. dimetil-szulfoxidot, acetonitrilt vagy étereket, mint pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt, alkoholokat, pl. etanolt) alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és célszerűen 60 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A (II) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekkel történő reagáltatását inert oldószeres közegben (célszerűen protikus oldószerben, pl egy kis szénatomszámú alkanolban, mint pl. etanolban) hajthatjuk végre. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában szobahőmérséklet és a reakcióelegy forrápontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Egy kapott (I) általános képletű reakciótermékben levő reakcióképes szubsztituenst - különösen egy -C(0)R2 vagy -C(R3) = CH-(CH2)m-C(0)R2 képletű csoportot - funkcionális átalakításnak vethetünk alá. A karboxilcsoport észterezését önmagában ismert módon - pl. alkil-halogenidekkel, mint pl metil-jodiddal - bázis jelenlétében végezhetjük el. Az észtercsoportot célszerűen lúgos körülmények között - pl. vizes-alkoholos alkálifém-hidroxiddaí, mint pl. vizes-metanolos kálium-hidroxiddal - szappanosíthatjuk el. Az R1 vagy R11 oldalláncban levő kettőskötést pl. katalizátor (pl. szénre felvitt palládium) jelenlétében, oldószeres közegben (pl. kis szénatomszámú alkanolban, mint pl. etanolban) egyeskötéssé hidrogénezhetünk. Az R11 hidroxilcsoportot önmagában ismert módon éterezhetjük, pl. az éter-csoportnak megfelelő meziláttal vagy halogeniddel, valamely bázis (pl. kálium-hidroxid) jelenlétében, oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkanolban, mint pl n-propanolban) vagy káliumtercier butilát jelenlétijén mert oldószerben (pl. dimetil-szulfoxidban) történő reagáltatással. Egy adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoportot (R1 vagy R11) redukcióval (pl. komplex fém-hidriddel, mint pl. lítium-alumínium-hidriddel) a megfelelő amino-metil-csoporttá redukálhatunk. Egy kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot analóg módon hidroxi-metil-csoportá redukálhatunk. Az (I) általános képletű diolok, illetve alkoholok N-atomhoz viszonyított y-helyzetben történő alkanoilezését vagy fenil-alkanoüezését önmagukban ismert módszerekkel, pl. a megfelelő karbonsavak 3 vagy savhalogenidek segítségével, erős sav (pl. ső sav) jelenlétében végezhetjük el Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a Z fenilcsoportban levő Rn szubsztituens jelentése hidrojál- vagy szulfamoilcsoport vagy egy R1 csoport, vagy -0-(CH2)q-0H vagy -0-(CH2)t-0- (CH2)t-Ic csoport és R5 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport. Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá azok az (I) általános képletű vegyuletek, amelyekben R jelentése hidrogénatom, amelyekben X1 jelentése fenoxi-metil-csopoit és X2 jelentése fenoxi-metil- vagy fenilcsoport, különösen azoic amelyekben az a szénatom, amelyhez X1 vagy X2 fenoxi-metil-csopoit kapcsolódik, S-konfigurádójú, illetve az XT fenilcsoportot hordozó szénatom R- konfigurációjú. Előnyös tulajdonságokkal rendelkznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y metilcsoportot képvisel és különösen azok, amelyekben az Y metilcsoportot hordozó szénatom R-konfigurációjú. Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése karbamoil-, metoxi-karbonil- vagy 2-(etoxivagy metoxi)-karbonil-l-metil-vinil-csoporttal helyettesített fenil- vagy tienilcsoport. Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése 6-hidroxi-hexiloxi-, 2-fenetoxi-2-etojd- vagy (etoxi vagy metoxi)-karbonil-metoxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport. Előnyösek továbbá a T helyén hidrogénatomot és Z helyén p-hidroxi-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek. Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogénatom, X1 jelentése fenoxi-metil-csoport, X2 jelentése fenoxi-metilvagy fenilcsoport, Y jelentése metilcsoport és Z jelentése karbamoil-, metoxikarbonil- vagy 2-(etoxi vagy metoxi)-karbonil-l-metil-vinil-csoporttal helyettesített fenil- vagy tienilcsoport vagy 6-hidroxihexiloxi-, 2-fenetoxi-2-etoxi- vagy (etoxi vagy metoxi)-karbonil-metoxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport. Különösen előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R hidrogénatomot, X1 fenoxi-metil-csoportot, Y metilcsoportot és Z p-hidroxi-fenil-csoportot jelent. Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az Y metilcsoportot hordozó szénatom R-konfigurációjú, az X1 vagy X2 fenoxi-metilcsoportot hordozó szénatom S-konfigurációjú és az X2 fenilcsoportot hordozó szénatom R-konfigurációjú. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi T helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó származékok: l,l’-[(R)-a-metil-p-[2-(fenetoxi)-etoxi]-fenetil]-imino-bisz-[(S)-3-fenoxi-2-propanol]; (E)-p-[(R)-2-bisz-[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-pr opil]-amino]-propil]-(3-metil-fahéjsav-metilészter; 4 < lu 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
