200992. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-propanol-amin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200992 B pü[)R)-2-bisz[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil] -amino]-propil]-benzoesav-metilészter; és 6-[p-[(R)-[bisz-[(S)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-amino]-propil]-fenoxi-l-hexanol. Előnyösek továbbá az alábbi, T helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű származékok: (S)-l-[[(R)-a-metil-p-[2-(etoxi)-etoxi ]-fenetil]amino]-3-fenoxi-propanol; 2-[p-[2-[[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-amin o]-propil]-fenoxi]-ecetsav-metilészter; (E)-p-[(R)-2-[[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-aminoj-propilj-p-metil-fahéjsav-metilészter; p-[(R)-3-[[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]]-am ino]-butü]-benzamid; p-[(R)-2-[[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-ami no]-propil]-benzoesav-metilészter; p-[(R)-2-[[(S)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-amin o]-propil]-fenol és 6-[p-[(R)-2-[[(S)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-a mino]-propil]-fenoxi]-hexanol. Az (I) általános képletű aminok és fiziológiai szempontból alkalmas sóik elhájasodás és/vagy Diabetes mellitus - különösen elhízott diabéteszes felnőtt betegek - kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények hatóanyagként alkalmazhatók. Állatkísérletekben az (I) általános képletű vegyületek beadásakor fokozott katabolizmus - különösen zsír-katabolizmus - figyelhető meg. Azt találtuk továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyületek patkányokon és elhízott hiperglikémás egéren a barna zsírszövetek képződését serkentik. Ismeretes, hogy az elhájasodás kialakulása során a barna zsírszövetek hiánya jelentős szerepet játszik. Elhízott hiperglikémás egéren az (I) általános képletű vegyületek kifejezett antidiabetikus hatást fejtenek ki, minthogy hipoglikémás hatást gyakorolnak és a glikoszuriát csökkentik. Az (I) általános képletű vegyületek a szívműködést és keringést csak csekély mértékben befolyásolják. A dózirozás az adott hatóanyag aktivitásától és az adott eset körülményeitől függően változik és a napi dózis felnőtteken általában 0,5-1000 mg - előnyösen 2-200 mg. Ez a dózis egyszerre vagy a nap folyamán több részletben adható be. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá állatkísérletek tanúsága szerint a test fehérje-tartalmát növelik és a zsírtartalmat csökkentik. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek tehát a sovány testtömeget a zsírtartalom rovására fokozzák. Az (I) általános képletű vegyületek fenti tulajdonságaik révén a humán gyógyászatban 5 fokozott fehérje-lebontással járó állapotok (pl. operáció utáni lábadozás) kezelésére alkalmazhatjuk. A dóások az elhájasodás és/vagy Diabetes mellitus kezelése kapcsán megadottakkal azonos nagyságrendbe tartoznak. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá hízóállatok (pl. szarvasmarha, sertés, birka és baromfi) etetésére is felhasználhatók. Az (I) általános képletű vegyületek dózisa és adagolási módja a vitaminokéval megegyezik. Az (I) általános képletű vegyületeket a hatóanyag aktivitásától, az állatfajtól és az állatkorától függően 0,01-100 mg/kg koncentrációban keverhetjük a takarmányhoz. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű hatóanyagon kívül szokásos szerves vagy szervetlen gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazhatnak (pl. víz, zselatin, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, polialkilénglikolok, vazelin stb.). A gyógyászati készítményeket orális (pl. tabletta, kapszula, drazsé, por, granula, oldat, szirup, szuszpenzió vagy elixir) vagy parenterális (pl. steril oldat, szuszpenzió vagy emulzió) adagolásra alkalmas formában állíthatjuk elő. A gyógyászati készítmények sterilezhetők és/vagy további adalékokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószerek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók vagy pufferek) tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek aktivitását az alábbi tesztekkel igazoljuk: 1) Az axigénfogyasztásra kifejtett hatás 160-180 g súlyú hím albinopatkányokat 24 órás éheztetés után anyagcsereketrecekbe helyezünk. A ketreceket 11 °C harmatponton konstans módon egyensúlybahozott szobalevegővel 6 liter szobalevegő/perc sebességgel levegőztetjük. A távozó levegőből újbóli egyensúlybahozás után 14 perces időközökben mintát veszünk és az oxigén- és széndioxid-tartalmat megelemezzük. A hatos csoportokba osztott állatok 4 órás beállási idő eltelte után orálisan placebot (5% gumiarábikum) vagy teszt-vegyüietet (5%-os gumiarábikumban szuszpendálva) kapnak. Ezután a meghatározást 12 órán át végezzük. Az I. Táblázatban a gyógyszeres kezelés utáni első három órában és a teljes kísérleti időtartamban (12 óra) mért oxigénfogyasztásnak a beállási időszak oxigénfogyasztásához viszonyított százalékos értékét adjuk meg. A placebo-csoportban levő változások megfelelő korrekcióit figyelembe vettük. Ő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
