200992. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-propanol-amin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200992 B majd ledesztilláljuk. Ezt a műveletet megismételve vízmentes szilárd maradékot kapunk, amelyet magasvákuumban 60 °C-on szárítunk és 10 ml vízmentes etanollal forrón extraháljuk. Az alkoholos oldatot szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot vízmentes etanolból többször átoldjuk és így sósavmentesítjük. Színtelen lúd? alakjában tiszta p-[(R)- 2-[[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-amino]-propi l]-benzoesav-hidrokloridot kapunk, [aJ^D = -11° (c = 1,0, metanol), 6234 = 17500. Kitermelés: 260 mg. 47. példa A 29. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületet állítjuk elő: (RS)-l-[[(RS)]-3-(5-amino-metil)-2-tienil]-lmetil-propil]-amino]-3-fenon-2-propanol, 8221 = 11380, 6240 = 8600, 6270 = 1700,6277 = 1450. 48. példa A 9. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,3-epoxi-propil-fenil-éter és 5-(3-amino-propil)-N-butil-2-tiofén-karbonsavamid reakciójával 5-[3-[[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-amino]-pr opil]-N-butil-2-tiofén-karbonsavamidot állítunk elő, op.: 110 °C (acetonitril). A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 5-(3-amino-propU)-2-tiofén-karbonsavamid szabad aminocsoportját 2^-dimetil-pirrol-származék alakjában védjük, az aminocsoportot butilezzük és a 2,5-dimetil-pirroI-csoportot lehasítjuk. 49. példa Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon 5-(3-amino-propil)-N-butil-2-tiofén-karboxamid és 23-epoxi-propil-fenil-éter reakciójával 5-[3- [bisz-[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-amino]-pr opil]-N-butil-2-tiofén-karbonsavamidot állítunk elő, 6271 = 13540,6277 = 13780. Akiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 5-(3-amino-propil)-2-tiofén-karboxamidot acetonil-acetonnall reagáltatva 5-[3-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)-propil]-2-tiofén-karboxamidot nyerünk (op.: 144-146 °C; lásd: J. Chem. Soc. Chem. Commim. 800 /1981/). A kapott terméket n-butil-bromiddal amiddá alkilezzük Lásd: Synthesis 266 = 1976/), majd hidroxil-amin-hidrokloridos hasítással 5-(3-amino-propil)-N-butil-2-tiofén-karboxamidot nyerünk. 50. példa A 9. példában ismertetett eljárással analóg módon (RS)-l-fenoxi-3-(p-fenoxi-fenetil-amino)-2- propanolt állítunk elő, 6219 = 20510. 51. példa Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon p-[(R)-3-amino]-butil]-N-butil-benzamid és 2,3-epoxi-propil-fenil-éter reakciójával p-[(R)-3- [bisz-[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-amino]-but il]-N-butil-benzamidot állítunk elő, [aj^D = -18° öc=0,l%, metanol). A kiindulási anyagot p-[(R)-3-amino-butil]-benzamidból, a 49. példában a kiindulási anyag készí-21 tésére ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. 52 példa A 9. példában ismertetett eljárással analóg módon 23-epoxi-propil-fenil-éter és p-[(R)-3-aminobutil]-N-butil-benzamid reakciójával p-[(R)-3- [[(RS)-2-hidroxi/3/fenoxi/propil]-ammo]-butil]-N -butil-benzamidot állítunk elő, [aJ^D = +5° (c=0,1%, metanol). 53. példa Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon 5-(3-amino-propil)-N,N-dibutil-2-tiofén-karbonsavamid és 23-epoxi-propil-fenil-éter reakciójával 5-[3-[bisz-[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]amino]-propil]-N,N-dibutil-2-tiofén-karbonsava midot állítunk elő, 6220 = 24420,6244 = 9200,6271 = 12040,8277 = 11530. A kiindulási anyagot 5-(3-amino-propil)-2-tiofén-karbonsavamidból kiindulva, a 49. példában a kiindulási anyag készítésére közölt eljárással analóg módon állítjuk elő. 54. példa A 9. példában ismertetett eljárással analóg módon 23-epoxi-propil-fenil-éter és 5-(3-amino-propil)-N,N-dibutil-2-tiofén-karbonsavamid reakciójával 5-[3-[[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-amino]-propil]-N,N-dibutil-2-tiofén-karbonsavamidot állítunk elő, 6219 = 13150, 6244 = 9260, e270 = 10240,6276 = 9960. 55. példa 2,1 g p-[[(R)-3-[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-amino]-butil]-N-butil-benzamidot 92 ml tetrahidrofuránban részletekben 920 mg lítium-alumínium-hidriddel elegyítünk és a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 25 ml 2 n nátrium-hidrond-oldattal megbontjuk, vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A metilén-kloridos oldatokat vízzel kétszer mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 2,06 g (RS)-l-[[(R)-3-[a-(butil-amino)-p-tolil]-l-metU-propil]-aminoj-3-fenoxi-2-propanolt kapunk, [a]365 = +6° (c=0,1%, metanol). 56. példa Az 55. példában ismertetett eljárással analóg módon 5-[3-[bisz-[[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-amino]-propil]-N-butil-2-tiofén-karbonsavam idból l,r-[[3-[5-(butil-amino)-metil]-2-tienil]-propil]-imino-bisz-[(RS)-3-fenoxi-2-propanol]-t állítunk elő, 6220 = 20120,8241 = 9090, 6270 = 3350, 6277 = 2800. 57. példa 760 mg lítium-alumínium-hidrid és 60 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához 20 perc alatt 1,70 g 5-[3-[[(RS)-2-hidroxi-2-fenoxi-propil]-amino]-pr opil]-N,N-dibutil-2-tiofén-karbonsavamid 28 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük 25 °C-on, majd 2/5 órán át 25 °C-on keverjük. A reakcióelegyet az 55. példa szerint dolgozzuk fel. 1,73 g (RS)-l-[(3-[5-[(dibutil-amino)-metil]-2-tie-22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
