200992. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-propanol-amin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200992 B 1 2 A találmányunk új (I) általános képletű fenoxipropanol-amin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű fenoxi-propanol-amin-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására (mely képletben T jelentése hidrogénatom vagy valamely (T) általános képletű csoport; n értéke 1 vagy 2, R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkanoil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkanoil)-csoport, X1 jelentése az orto-helyzetben adott esetben egyszeresen fluorozott vagy klórozott fenoxi-metilcsoport, X2 jelentése az orto-helyzetben adott esetben egyszeresen fluorzott vagy klórozott fenoxi-metilcsoport, vagy fluoratommal, klóratommal, trifluormetil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben egyszeresen helyettesített fenilcsoport, Y jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Z jelentése valamely (A) vagy (B) általános képletű csoport, ahol R1 jelentése a nitrogénatomon adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-helyettesítőt hordozó amino-metil-csoport vagy valamely -C(I)R2, - C(R3) = CH-(CH2)m-C(0)R21, -C(R3) = CHC(CH3) = CH-COOCH3 általános képletű csoport.,, . R jelentése hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R11 jelentése hidroxil-, szulfanoil-, benziloxivagy fenoxicsoport vagy valamely R1, -0(CH2)q- OH, -0(CH2)q-CqQR4, -0(CH2),-0-(CH2),-ie vagy -0-(CH2)v'N n’K6 általános képletű csoport, R2 jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-etil- vagy adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 1-4 szénatomos fenilcsoport, R6 jelentése fenilcsoport, m és p jelentése 0-5, v jelentése 2-4, t jelentése 1-4 és q jelentése 1-6). Az (I) általános képletű vegyületek két csoportba sorolhatók, éspedig az (I’) általános képletű vegyületek [T jelentése (T) képletű csoport és R, X , X2, n, Y és Z jelentése a fent megadott] és az (I”) általános képletű vegyületek (T jelentése hidrogénatom és R, X1, Y, n és Z jelentése a fent megadott). A leírásban használt „kis szénatomszámú jelző 1-4 szénatomos csoportokat jelöl. Az alkil- és alkoxicsoportok egyenes- vagy elágazóláncúak lehetnek (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, izobutü- illetve metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoix- vagy izobutoxicsoport). A kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoportok kis szénatomszámú alkánkarbonsavakból (pl. hangyasav, ecetsav, propionsav és vajsav) származtathatók le. Az (I) általános képletű vegyületek savakkal sókat képeznek, amelyek előállítása ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. A sóképzéshez fiziológiai 5 szempontból alkalmas ásványi savak (pl. sósav, bróm-hidrogénsav, kénsav, foszforsav) vagy szerves savak (pl. metán-szulfonsav, almasav, fumársav, fenil-ecetsav vagy szalicilsav stb.) alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek legalább két 10 aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és optikailag aktív enantiomerek, diasztereomerek vagy racemátok alakjában lehetnek jelen. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a találmányunk tárgyát képező eljárás szerint oly mó- 15 dón állíthatjuk elő, hogy a) T helyén valamely (T) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (ahol R, n, X1, X2, Y és Z jelentése a fent megadott), valamely (II) általános képletű 20 epoxidot valamely (III) általános képletű primer aminnal vagy (IV) általános képletű szekunder aminnal reagáltatunk (ahol a (II-IV) általános képletekben X , n, Y és Z jelentése a fent megadott és X3 jelentése fluoratommal, klóratommal, trifluor- 25 metil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben egyszeresen helyettesített fenilcsoport), vagy b) T helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (ahol, R, n, 30 X1, Y és Z jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (II) általános képletű epoxidot valamely (III) általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletekben X1, Y, Z és n jelentése a fent megadott), 35 majd kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá: (i) R1 vagy R11 helyén a nitrogénatomon adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal 40 helyettesített amino-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, a megfelelő (I) általános képletű amidot redukáljuk, vagy R1 vagy R11 helyén -CÍH^-ÍCH^p-OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű alkoholok 45 előállítására a megfelelő, R1 vagy R11 helyén - C(R3)=CH-(CH2)p-2-COOR4 csoportot tartalmazó (I) általános képletű észtert redukáljuk, vagy R1 vagy R11 helyén -CXI^MCH^m+i-COOR4 csoportot tartalmazó (I) általános képletű ész- 50 terek előállítására a megfelelő. R1 vagy R11 helyén -C(R3) = CH-(CH2)m-COOR4 csoportot tartalmazó (I) általános képletű pésztert katalitikusán hidrogénezzük, vagy R1 vagy R11 helyén -0-(CH2)q-QH, -0-(CH2)q- 55 ^00R4r-0-(CH2)t-0-(CH2)t-R5, -0(CH2)v-l{_ _N-R6 csoportot vagy benziloxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű éterek előállítására, a megfelelő (I) általános képletű fenolt a megfelelő mcziláttal vagy halogeniddel éterezzük, vagy 60 (I) általános képletű R1 vagy R11 helyén -COOH általános képletű karbonsavak előállítására, egy megfelelő észtert elszappanosítunk, és/vagy (ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R jelentése 1-4 szénato-65 mos alkanoil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkano-2
