200991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(difenil-metilén)-bicikloheptán-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 200991 B

5

6

I. Táblázat folytatása

A vegyület Dózis példaszáma

mg/kg.nap

A koleszterinszint változása %-ban (a kontrollra vonatkoztatva) a lipoprotein-frakcióban

VLDL LDL HDL

Minimális hatékony dózis mg/kg.nap hipolipi-HDL-C

LDL-C

uterotróf

démiás

3

03

3

+ 12 -28-34-33-17 + 4

1,27

1,55

3

7

3-8-20

+ 3

1,29

3

Klofibrat

(referencia-32-35-32

1,04

100

nincs

1. Példa

7-(difenil-metilén-biciklo[2,2,l]heptán-2-oxim

33,7 g (129 mmól) 7-difenil-metilén)-bicik- 20 lo[2.2.1]heptán-2-on, 9,9 g (142 mmól) hidroxilamin-hidroklorid és 17,8 g (129 mmól) kálium-karbonát 50 ml etanollal készített elegyét szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk és 3 x 100 ml diklór-metánnal extra- 25 háljuk. Az egyesített szerves fázisokat 3 x 300 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban betöményítjük. 31,7 g (1) képletű 7-(difenil-metilén)-biciklo[2.2.1]heptán-2-oximot kapunk amorf szilárd anyag alakjában. 30

NMR (CDCb): 1,4-2,8 (m, 9H); 2,9-3,1 (m, 1H),

3,3-3,5 (m, 1H); 7,0-7,5 (m, 10H); 7,85 (s, -OH)

Elemzési adatok a C20H19NO képlet alapján (M = 28938)

számította % = 83,01, H % = 6,62, N % = 4,84; 35

talált: C % = 82,6, H % = 6,8, N % = 4,5.

2. Példa

endo-7-(4,4’-diklór-difenil-metiIén)-biciklo[2.2 .l]heptán-2-karbonsav-dimetilamid 40

a) endo-(4,4’-diklór-difenil-metilén)-biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-karbonsav

35 g (117 mmól) 4,4’diklór-difenil-fulvént és 16,8 g (234 mmól) akrilsavat szobahőmérsékleten 2 héten keresztül reagáltatunk. A kapott szilárd 45

masszát 220 ml etil-acetátból átkristályosítjuk. 21,8 g endo-adduktumot kapunk fehér kristályok alakjában. Op.: 182 *C.

b) endo-7-(4,4’-diklór-difenil-metilén)-bicik- 50

lo[2.2.1]heptán-2-karbonsav

Az a) pont szerint kapott karbonsav 21,7 g-ját (583 mmól-ját) 150 ml tetrahidrofuránban oldjuk.

1 g palládium-csontszén adagolása után az oldatot szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 1 ekviva- 55

lens-nyi hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort leszivatjuk, és az oldószert rotációs bepárolóban eltávolítjuk. 22,1 g hidrogénezett savat kapunk fehér kristályok alakjában. Op.: 238 °C.

c) endo-7-(4,4’-diklór-difenil-metilén)-bicik- 60

lo[2.2.1]heptán-2-karbonsav-dimetilamid

A b) pont szerinti kapott karbonsav 22,0 g-ját (59 mmól-ját) 200 ml toluolban oldjuk. Az oldathoz katalizátor gyanánt 2 csepp piridint, majd cseppenként 11,3 g (95 mmól) tionilkloridot adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán keresztül forraljuk. Utána az oldószert, valamint a tionilklorid feleslegét ledesztilláljuk, és a maradékot 200 ml tetrahidrofuránban oldjuk. A savklorid oldatához 0 °C-on 9,0 g (200 mmól) dimetil-amint adunk, és az elegyet egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet az 1. példában leírtak szerint dolgozzuk fel diklór-metánnal és vízzel. 19,2 g cím szerinti (2) képletű terméket kapunk sárgás olaj alakjában.

NMR (CDCb): 1,5-3,5 (m, 9H), 2,9 (s, 2CH3),

6.8- 7,4 (dq, 8H).

3. Példa

endo-2-(dimetilamino-metilén)-7-(4,4’-diklór

-difenil-metilén)-biciklo[2.2.1]heptán-hidroklorid

0,6 g (17,3 mmól) lítium-alumínium-hidrid 20 ml dietil-éterrel készített szuszpenziójához 9,2 g (23 mmól) endo-7- (4,4’-diklórdifenil-metilén)-biciklo[2.2.1]heptán-2-karbonsav-dimetilamid 50 ml dietil-éterrel készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk, utána lehűlni hagyjuk és 0 °C hőmérsékleten híg sósav-oldat hozzáadásával lassan pH = 7,0-ra semlegesítjük. Az elegyhez 100 ml dietiléterben oldjuk, és a redukálás során kapott amint hidrogén-kloriddal kicsapjuk hidroklorid alakjában. 5,0 g cím szerinti (2) képletű terméket kapunk fehér kristályok alakjában.

Op.: 216 °C

NMR (DMSO): 1,0-3,5 (m, 11H), 2,7 (s, 2CH3),

6.8- 7,5 (dq, 8H)

Elemzési adatok a C24H2óC13N képlet alapján (M = 434,85):

számított: C % = 66,29, H % = 6,03, N %

= 3,22, Cl % = 24,46; talált: C % 65,1, H % 5,9, N % = 3,1,

65

4