200987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gem-dihalogén-1,8-diamino-4-aza-oktán-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU ?00987 B delkező keveréke. A parenterális célokra szolgáló készítményekben alkalmazható felületaktív anya gok a poüoxietilén-szorbitán-zsírsavészterek csoportja, például a szorbitán-monooleát és az etilénoxid nagy molekulasúlyú adduktumai egy hidrofób bázissal, amelyet propilén-oxid és propilén-glikol kondenzációjával képeztünk. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk. 1. példa 7,7-Difluor-1,8-diamino-4-aza-oktán 2,2-Difluor-l,4-butándiol 120 g (0,78 mól) 2^-difluor-borostyánkősavat és 540 ml trifluor-ecetsavanhidridet 80 °C fürdőhőmérsékleten 2 órán át visszafolyatással melegítünk. A trifluor-ecetsav legnagyobb részét rövid Vigreuxoszlopot használva ledesztilláljuk, az utolsó nyomokat 50 °C-on vákuumban (16 mbar) eltávolítjuk és végül széntetrakloriddal kétszer sztrippeljük. Az olajos maradékot petroléterrel eldörzsöljük, ekkor megszilárdul. A terméket kiszűijük és petroléterrel mossuk, fgy kapjuk a 2,2-difluor-borostyánkősa vanhidridet, kissé lilás kristályok alakjában. A kitermelés 98 g (92%). 98 g (0,72 mól) 2,2-difluor-borostyánkősavanhidridet diklór-metánban feloldunk, és ezt az oldatot lassan, keverés közben, jégfurdőben lehűtött metanolhoz adjuk. A keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, bepároljuk és széntetrakloriddal kétszer sztrippeljük. így 121 g (100%) metil-2,2-difluor-szukcinátot kapunk mint kissé barnás olajat. Visszafolyató hűtővel és 1 literes csepegtető tölcsérrel felszerelt 4 literes lombikban 120 g (0,714 mól) metil-2,2-difluor-szukcinát száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához 20 °C-on keverés közben lassan, 2 tea alatt 10 M (88 ml) 1 liter száraz diklór-metánnal készített BH3JdeS-komplex-oldatot adunk. A reakciókeveréket körülbelül 15 órán át 80 °C fürdőhőmérsékleten visszafolyatással melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, lassan 1 Űter metanolt adunk hozzá és bepároljuk. Metil-2,2-diluor-4-hidroxi-butirátot kapunk olaj alakjában, ami 1 Iker metanollal és végül széntetrakloriddal sztrippelünk. így sárga olajhoz jutunk, a kitermelés 1CK3 g (92%). 55 g (0,36 mól) metil-2,2-difluor-4-hidroxi-butirát etanolos oldatát lassan 10,3 g (0,272 mól) nátrium-bór-hidrid 0 °C-06 etanolps oldatához adjuk, miközben a reakciókeverék belső hőmérsékletét -5 °C és 0 °C között tartjuk. A reakciókeveréket 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd elővigyázatosan hozzáadunk egy körülbelül 4 n metanolos sósavgáz-oldatot (200 ml). A kivált nátriumddoridot kiszűijük, a metanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etanolban feloldjuk. A még kivált nátrium-kloridot membránszűrőn újra kiszűijük és a szűrletet bepároljuk. így kapjuk a 2,2-difluor-l,4-butándiolt mint színtelen olajat, amit golyós hűtővel 150 °C hőmérsékleten 0,07 mbar nyomáson desztillálunk. A kitermelés 41 g (90%). l-Benzil-oxi-2,2-difluor-butil-amin 60 g (0,476 mól) 2,2-difluor-l,4-butándiol és 81,8 7 g (0,476 mól) benzjl-bromid tetrahidrofurános oldatát nitrogénatmoszférában, sós jégfurdőben -5 - 0 °C belső hőmérsékletre lehűtjük. Ezután az oldathoz 53,5 g (0,477 nyúl) szilárd kálium-terc-butoxidot adunk részletekben, a belső hőmérsékletet körülbelül 0 °C-on tastva. A reakdóelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált kálium-bromidot kiszűrjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot diklór-metánban feldőljük, kétszer 1 n sósavval és kétszer vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szádjuk 6$ bepároljuk. így 106 g olajat kapunk, ami kissé több mint az elméleti kitermelés (némi diklór-metán maradt vissza). A fenti anyag az l-benzil-oá-2,2-difluor-4-hidroxi-bután és az l-benal-oxi-3^-difluor-4-hidroxibután keveréke. A termék szétválasztását 1 kg szilikagélen kromatqgráfiásan végezzük, az eluens etil-acetát/petroléter 20:80 arányú keveréke, 250 ml-es frakciókat szedünk. A17-19. számú frakciók 12,85 g (12,5%) l-benziI-oxi-3,3-difluor-4-hidroxibután, a 25-40. számú frakciók 45,85 g l-benzil-4- hidroxi-butánt, a 25-40. számú frakciók 45,85 g l-benzil-oxi-2,2-difluor-4-hidroxi-butánt és a 20- 24. számú frakciók 27,6 g izomerkeveréket tartalmaznak. Ezt a keveréket újra kromatografáljuk 1 kg szilikagélen, ugyanazzal az eluenssel mint fent, így még 16 g l-benzil-oM-2,2-difluor-4-hidroxi-bután izomert kapunk mint olajat, teljes kitermelése 62 g (60%). 50 g (0,231 mól) l-benzil-oxi-2^-difluor-4-hidroxi-bután és 100 ml száraz piridin jégfürdőben hűtött diklór-metános oldatához lassan 100 ml diklór-metánban oldott 26,52 g (0,232 mól) metánszulfonil-kloridot adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd kétszer 1 liter 2 n sósavval és kétszer vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert bepároljuk, így sárga olaj alakjában 63,44 g (93%) l-benzil-oxi-2,2-difluor-4-metánszulfoniloxi-butánt kapunk. 63,44 g (0,216 mól) l-benzil-oxi-2,2-difluor-4- metánszulfonil-oxi-bután, 44 g (0,238 mól) káliumftálimid és CaH2-ről desztillált 500 ml száraz dimetil-formamid keverékét 100 ®C-on tartjuk keverés közben. Rövid idő múlva a keverék megszilárdul, ekkor még 500 ml száraz dimetil-formamidot adunk hozzá. A reakdóelegyet még 20 óráig 90-100 °C-on tartjuk, a képződött sót kiszűrjük, és a dimetil-formamidot olaj szivattyúval létesített vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 800 ml diklór-metánban feloldjuk, kétszer 1 n kálium-hidronddal és kétszer 1 n sósavval mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 68,5 g (92%) N-(4-benzil-oxi-3,3-difluor-butil)-ftálimidet kapunk. 68,5 g (198,6 mmól) N-(4-benzil-oxi-33-difluorbutil)-ftálunidet és 10 g (200 mmól) hidrazin-hidrátot 200 ml etanolhuu éjszakán át 90-100 °C-on keverünk. Ezután a reakdókeverékhez 94 ml tömény sósav és 1130 ml etanol keverékét adjuk, majd az elegyet még 1,5 teán át 90-100 °C-on tartjuk. A reakciókeveréket jégfürdőben lehűtjük, a kivált ftálhidrazidot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük és 2 x 500 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot Millipore membránszűrőn megszűrjük, és a szűrletet bepároljuk, így 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
