200987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gem-dihalogén-1,8-diamino-4-aza-oktán-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200987 B fehér kristályokat kapunk. Ezeket etanolban feloldjuk, az oldatot Millipore (organic) szűrőn megszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott maradék éter hozzáadására kikristályosodik. A kitermelés 34 g (68%). Az éteres extraktum bepárlása 20 g, részben kristályos anyagot eredményez, ami a kiindulási anyag. A hidrazinos hasítást megismételve még 9,lg 4-benzil-ori-3,3-difluor-butil-amint kapunk. A kitermelés összesen 43,1 g (86,5%). l-Ftálimido-4-p-toluo!szulfonil-7,7-difluor-8-b enzil-oxi-4-aza-oktán A fenti 4-benzil-oxi-3,3-difluor-butil-amint, 37 g (0,37 mól) trietil-amint és 33,8 g (0,177 mól) p-toluolszulfonil-kloridot 600 ml száraz diklór-metánban szobahőmérsékleten éjszakán át keverünk. Az oldatot 250 ml 1 n sósavval és 250 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 63,17 g (99,5%) N-(4-benzil-oxi-3,3-difluor-butü)-p-toluolszulfonil-amidot kapunk mint szilárd terméket. 63,17 g (171,2 mmól) N-(4-benzil-oxi-3,3-difluor-butil)-p-toluolszulfonamid és 3 g nátrium-jodid 400 ml száraz dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten 19,2 g (171 mmól) 3-bróm-propil-ftálimidet adunk és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A sókat kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml diklór-metánnal felvesszük, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 750 ml éterben feloldjuk, vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal (10 g/250 ml) és 3 x 400 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. 95,0 g (99,8%) l-ftálimido-4-p-toluolszulfonil-7,7-difluor-8-benzil-oxi-4-aza-oktánt kapunk mint sárga olajat. Mielőtt a terméket a következő művelethez felhasználnánk, az étemyomokat kétszeri kloroformos sztrippeléssel eltávolítjuk. 7,7-Difluor-l,8-diamino-4-aza-oktán 26 ml (182,8 mmól) trimetil-szilil-jodidot 100 ml száraz diklór-metánban feloldunk, és ezt az oldatot nitrogénatmoszférában, keverés közben, szobahőmérsékleten, lassan 95,0 g (170,8 mmól) 1-ftálimido-4-p-toluolszulfonil-7,7-difluor-8-benzil-oxi-4- aza-oktán diklór-metános oldatához adjuk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, lassan 25 g (0,25 mól) trietil-amint adunk hozzá és még 1 órán át keverjük. A keveréket 500 ml 1 n sósavval, 250 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogénszulfitoldattal és2 x250 ml vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. így 83,8 g barna olajat kapunk, amely az NMR-spektrum szerint elsősorban az l-ftálunido-4-p-toluolszulfonil-7,7- difluor-8-hidroxi-4-aza-oktán 0-trimetil-szilil-származéka. Ezt az olajat 100 ml metanolban feldőljük, néhány csepp sósavgázzal telített étert adunk hozzá, mire a termék kikristályosodik. Az l-ftálimido- 4-p-toluolszulfonil-7,7-difluor-8-hidroxi-4-aza-ok tán csaknem fehér kristályait kiszűrjük és petroléterrel mossuk. A kitermelés 56,0 g (70,4%). 56,0 g (120 mmól) l-ftálimido-4-p-toluolszulfonil-7,7-difluor-8-hidroxi-4-aza-oktán és 50 ml száraz piridin 400 ml száraz diklór-metánnal készített oldatához szobahőmérsékleten, lassan hozzáadjuk 14,4 g (1,05 ekvivalens) metánszulfonil-klorid-diklór-metános oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át 9 szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml 1 n sósavval, 250 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal és 250 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így olajat kapunk, amely olajszivattyúval létesített vákuumban megszilárdul. A terméket aceton és dklohexán keverékével eldörzsöljük. Színtelen kristályok alakjában kapjuk az 1-ftálimido-4-p-toluolszulfonil-7,7-difluor-8-metánszu lfonil-oxi-4-aza-oktánt. 61,18 g (112^ mmól) l-ftálimido-4-p-toluolszulfonil-7,7-drfluor-8-metánszulfonil-oxi-4-aza-oktá nt, 30,5 g (165 mmól) kálium-ftálimidet és 500 ml száraz cUmetil-formamidot 120 °C-on 72 órán át keverünk. Ezután a keveréket lehűtjük, a sókat kiszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 500 ml diklór-metánnal felvesszük, 350 ml 1 n nátrium-hidrordddal (emulziók) és 2 x 350 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így olajat kapunk, amit kloroform-ciklohexán keverékkel sztrippelünk, így szilárd hab képződik. A termék a higroszkópos 1,8- diftálimido-4-p-toluolszulfonil-7,7-difluor-4-azaoktán, a kitermelés 58,95 g (88%). 58,95 g (99,07 mmól) l,8-diftálimido-4-p-toluolszulfonil-7,7-difluor-4-aza-oktánt 1M hidrazinhidrátot 235 ml etanolban (235 mmól) éjszakán át 90 °C-on keverünk. Ezután a keverékhez 150 ml tömény sósavat adunk, 90 °C-ra felmelegítjük és még 45 percig keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, a kivált ftálhidrazidot kiszűrjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot vízben feloldjuk, az oldatot szűrjük és bepároljuk, a maradékot acetonnal sztrippeljük, ekkor megszilárdul. Ezt a terméket 300 ml vízben feldőljük, vizes nátriumhidroxid-oldatot (25 g NaOH/150 ml víz) adunk hozzá, és a keveréket 3 x 400 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd 200 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szánjtuk és az oldószert lepároljuk. Sárga olajat kapunk (35,0 g), ezt 300 ml 6n sósavban feloldjuk, bepároljuk és kétszer etanollal, kétszer széntetrakloriddal és kétszer acetonnal sztrippeljük, így kapjuk az l,8-diamino-4-p-toluolszulfonil-7,7-difluor-4-aza-oktánt mint fehér szilárd terméket. A vegyületet minimális mennyiségű metanolban feloldjuk és aceton-éter keveréket adva hozzá átkristályosítjuk, A kitermelés 31,3 g (78%). Az így kapott l,8-diammo-4-p-toluolszulfonil-7,7-difluor-4-azaz-oktánt 100 ml 48%-os vizes hidrogén-bromiddal 20 órán át visszafolyatással melegítjük, majd szobahőmérsékeltre lehűtjük az oldatot és 5 x300 ml éterrel elővigyázatosan extraháljuk. Az oldószert lepároljuk és a szabad hidrogén-bromid nyomokat vízzel kétszer sztrippelve eltávolítjuk, majd etanollal sztrippeljük, így kapjuk az előállítani kívánt 7,7-difluor-l,8-diamino-aza-oktánt trihidrogén-bromid-alakjában kristályosodva. A terméket acetonnal eldörzsölve fehér kritályokat kapunk, ezeket acetonnal, kevés alkohollal, végül éterrel mossuk. A kitermelés 12,85 g (95%). Elemanalízis a C7H2oBr3F2N3 képletre: számított: C 19,89 H 4,75 N 9,91% talált: C 19,83 H 4,58 N 9,93%. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
