200987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gem-dihalogén-1,8-diamino-4-aza-oktán-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200987 B A találmány szerint előállított vegyületek mint sejtburjánzást gátló és tumor elleni szerek alkalmazhatók. A vegyületek hatásmechanizmusa nem ismeretes. Amit azonban tudunk, az az, hogy ha a találmány szerint előállított vegyületeket patkány hepatoma szövettenyészet (HTC) szaporodó sejtjeinek táptalajához adjuk, akkor ezek az újbóli spermin-szintézist tökéletesen blokkolják. A sperminkészlet kimerülése következtében jelentős csökkenés következik be a sejtszaporodásban. Ha a vegyületeket ismert ornkin-dekarboxjláz inhibitorokkal, így a 2-difluor-metil-2,5-diaraino-pentánsawal (DFMO) vagy a [2R,5R]-6-heptin-2,5-diaminnal (R,R-MAP) kombináljuk, akkor a sperminkészlet gyorsabb és hatásosabb kimerülése figyelhető meg. Azt találtuk továbbá, hogy standard állati tumormodellekben vizsgálva, a találmány szerinti vegyületek lassítani tudják a daganatos sejtburjánzást. A vegyületeket előnyösen 2-difluor-metil-2,5-diamino-pentánsawal vagy [2R,5R]-6-heptin-2,5-diaminnal vagy más terápiás eljárásokkal vagy szerekkel kombinálva használjuk, amelyekről ismeretes, hogy állatok daganatainak kezelésénél a poliaminanyagcserét befolyásolják. A leírásban az állat kifejezés a szokásos melegvérű emlősökre, így egerekre, patkányokra, kutyákra, macskákra, tengerimalacokra, tehenekre, lovakra és ezeken kívül emberekre is vonatkozik. A találmány szerint előállított vegyületek mind megelőzés, mind gyógykezelés céljából alkalmazhatók. A terápiás alkalmazásra szolgáló hatóanyag mennyisége tág határok között változhat és különböző faktoroktól függ, így a kezelt állat fajától, korától, egészségi állapotától, nemétől, súlyától és a kezelt állapot jellegétől és súlyosságától. A beadandó hatóanyag terápiásán hatásos mennyisége általában körülbelül 0,2-5 g, előnyösen 0,5-3 g naponta. Megelőzés céljából megfelelően kisebb, így 0,05-2 g/nap dózisokat használunk. Ha a találmány szerinti hatóanyagokat más ornitin-dekarboxiláz inhibitorokkal, így 2-difluor-metil-2,5-diamino-pentánsawaI vagy [2R,5R]-6-hepim-2,5-diaminnal kombinálva alkalmazzuk, akkor naponta 0,l-4g gem-dihalogén-l,8-diamino-4-azaoktánt és 0,5-10 g omitin-dekarboxiláz inhibitort adunk be. A találmány szerinti vegyületek beadhatók orálisan. Orális beadásra szolgáló dózisszintek például: 2-50 mg/kg testsúly. Előnyösen 10-20 mg/kg gem-dihalogén-l,8-diamino-4-aza-oktánt adunk be orálisan, naponta, osztott dózisokban. Azokban az esetekben, amikor a hatóanyagot parenterálisan adjuk be, megfelelően kisebb dózisokat alkalmazunk. Ha a vegyületeket ornitin-dekarboxiláz inhibitorokkal kombinálva használjuk, a vegyületek beadhatók a szokásos dózisegység-formákban, így tabletták, kapszulák, drazsék, cukorkák, elbdrek, emulziók, szuszpenziók és különböző intravénás, intramuszkuláris vagy intradermális szuszpenziók alakjában. Az előnyös dózisforma a tabletta vagy kapszula. Az egyes dózisegységek hatóanyagtartalma természetesen változik az alkalmazott 7,7-dihalogén-l,8- diamino-4-aza-oktán-speciális fajtájától és az al5 kalmazolt speciális dózisformától. Egy beadott dózisegység általában 10-500 mg hatóanyagot tartalmaz a benne lévő különböző gyógyszerészeti segédanyagok mellett. Az előnyös dózisegységek a 100- 400 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták és ezek b.i.d., t.i.d. vagy q.i.d. beadhatók. Szilárd dózisformák, így tabletták elkészítése céljából a hatóanyagot általában keverjük a szokásos gyógyszerészeti hordozó- és kötőanyagokkal, így zselatinnal, különböző keményítőkkel, laktózzal, kalcium-foszfáttal vagy porított cukorral. A „gyógyszerészeti hordozóanyag kifejezés magába foglalja a sikosító anyagokat is, amelyek javítják a tabletták granulálhat óságát és megakadályozzák, hogy a tabletták anyaga a tablettázó vágó- és nyomófonnák felületéhez tapadjon. Megfelelő sikosító anyagok például a talkum, sztearinsav, kalciumsztearát, magnézium-sztearát és cink-sztearát. A gyógyszerészeti hordozóanyag definíció magába Foglalja továbbá a szétesést elősegítő anyagokat, amelyeket azért adunk a tabletták anyagához, hogy azok a beadást követően elősegítsék a tabletták szétesését és oldódását, valamint a színező- és/vagy ízesítő anyagokat, amelyeket azért adunk a tablet dákhoz, hogy azokat esztétikusabbá és a beteg részére elfogadhatóbbá tegyük. Folyékony dózisegység-formák készítéséhez megfelelő kötőanyagok, a víz és az alkoholok, így az etanol, benzil-alkohol és a polietilén-alkoholok, felületaktív anyagok hozzáadásával vagy anélkül. Előnyös folyékony kötőanyagok, főképpen az injektálható készítményekhez, általában a víz, sóoldat, dextróz- és glikololdatok, így a vizes propilénglikol vagy a polietilénglikoi vizes oldata. A steril, injektálható oldatokként használható folyékony készítmények általában körülbelül 0,5- 25 tömeg%, előnyösen körülbelül 1-10 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak oldatban. Bizonyos helyi alkalmazásra szolgáló és parenterális készítményekben hordozó- vagy kötőanyagokként különböző olajokat használhatunk. Ilyen olajok lehetnek például az ásványi olajok, gliceridolajok, így a disznózsír, csukamájolaj, földimogyoróolaj, szezámolaj, kukoricacsíraolaj és szójababolaj. Az oldhatatlan vegyületekhez adhatunk szuszpendáló anyagokat, valamint a viszkozitás szabályozására szolgáló szereket, így péládul magnézium-alumínium-szilikátot vagy karboxi-metil-cellulózt. Ezeken a kötőanyagokon kívül a folyékony készítményekhez adhatunk még pufferokat, konzerváló és emulgeáló anyagokat. A parenterális beadásra szolgáló dózisegységekben alkalmazott hatóanyag mennyisége 0,05 - kb. 20 tömeg%, előnyösen körülbelül 0,1-10 tömeg%, a teljes folyékony készítményre számítva, a többi komponens valamely fent említett gyógyszerészeti kötőanyagból áll. Az injekció helyén az irritálás elkerülése vagy a minimumra csökkentése céljából a készítmények körülbelül 12-17 hidrofil-lipofil egyensúlya, nem-ionos felületaktív anyagot tartalmazhatnak. A felületaktív anyag mennyisége a készítményekben körülbelül 5-15 tömeg%. A felületaktív anyag lehet a fenti hidrofil-lipofil egyensúllyal bíró egyetlen komponens vagy két vagy több komponensnek a kívánt hidrofil-lipofil egyensúllyal renti 5 10 15 20 ■>5 30 35 40 45 50 55 60 65 4
