200987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gem-dihalogén-1,8-diamino-4-aza-oktán-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200987 B A megfelelő l-benzil-oxi-gem-dihalogén-4-hid roxi-bután szabad hidroxicsoportját megvédhetjük metánszulfonil-kloridot alkalmazva, vízmentes aprotikus oldószerben, így diklór-metánban, s (gy a megfelelő (IV) általános képletű 1-benzil-oxi-gemdihalogén-4-metánszulfonil-oxi-butánt kapjuk. Az izomerkeverés kromatográfiásan könnyen szétválasztható. Ha a következő reakciósorozatban a (ma) általános képletű l-benzil-oxi-2,2-dihalogén-4-hidroxi-bután izomert használjuk, akkor a gem-7,7-dihalogén-l,8-diamino-4-aza-oktánokat kapjuk. Ezzel ellentétben, ha a (Illb) általános képletű l-benzil-oxi-3,3-dihalogén-4-hidroxi-bután izomert használjuk, akkor a gem-6,6-dihalogénl,8-diamino-4-aza-oktánokat kapjuk. Mivel a reakciósorozat pontosan ugyanaz, az általános reakcióvázlaton úgy látszik, hogy tetrahalogén-szubsztitúdó áll fenn, holott, valójában egy adott időpontban csupán a szénatomok egyike van disszubsztituálva. A megfelelő l-benzil-oxi-gem-dihalogén-4-hidroxi-bután szabad hidroxicsoportját megvédhetjük metánszulfonil-kloridot alkalmazva, vízmentes aprotikus oldószerben, így diklór-metánban, s így a megfelelő (IV) általános képletű l-benzil-oxi-gemdihalogén-4-metánszulfonil-oxi-butánt kapjuk. A (IV) általános képletű vegyületet oldószerben, így dimetilformamidban kálium-ftálimiddel reagáltatva képezzük a megfelelő (V) általános képletű N(4-benzil-oxi-gem-dihalogén-butil)-ftálimidet. Ezt a ftálimidet oldószerben,így etanolban hidrazinnal reagáltatva kapjuk a megfelelő (VI) általános képletű 4-benzil-oxi-gem-dihalogén-butil-amint, ami legelőnyösebben hidroklorid sója alakjában izolálható. Abból a célból, hogy az elkövetkező alkilezési műveletben ne kapjuk az izomerek keverékét, a (VI) általános képletű primer amint a szokásos módon, p-toluolszulfonil-kloriddal megvédjük, így kapjuk a megfelelő (VQ) általános képletű N-(4- benzil-oxi-gem-dihalogén-butil)-p-toluolszulfona midot. Ezt a (VII) általános képletű védett amint vízmentes körülmények között, megfelelő aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban, nátrium-jodid és kálium-terc-butoxid jelenlétében 3- bróm-propil-ftálimiddel alkilezzük, így kapjuk a megfelelő (VIII) általános képletű l-ftálimido-4-ptoluolszulfonil-gem-dihalogén-8-benzil-oxi-4-aza z-oktánt. A (Vni) általános képletű vegyület benzilcsoportját trimetil-szilil-jodiddal lehasítva kapjuk a megfelelő (IX) általános képletű l-ftálimido-4-ptoluolszulfonil-gem-dihalogén-8-hidroxi-4-aza-ok tán. A (IX) általános képletű vegyületet piridin-jelenlétében, vízmentes oldószerben, így diklór-metánban metánszulfonii-kloriddal reagáltatjuk, így képezzük a megfelelő (X) általános képletű 1-ftálimido-4-p-toluolszulfonil-gem-dihalogén-8-metán -szulfonil-oxi-4-aza-oktánt. A (X) általános képletű vegyületet vízmentes dimetil-formamidban kálium-ftálimiddel reagáltatjuk, így kapjuk a megfelelő (XI) általános képletű l,8-diftáIunido-4-p-toluolszulfonil-gem-dihalogén-4-aza-oktán. A (XI) általános képletű vegyületet - célszerűen oldószerben, így etanolban, hidrazinnal melegítve - eltávolítjuk a ftaloil-védőcsopor-3 tokát, ezt követően az így kapott terméket - célszerűen vizes hidrogén-bromiddal melegítve - eltávolítjuk a tozil-védőcsoportot, s így kapjuk a megfelelő (la) általános képletű 6,6- vagy 7,7-dihalogénl,8-diamino-4-aza-oktánt, célszerűen hidrogénbromid sójaként. A megfelelő 2,2-dihalogén-származékokat a [B] reakcióvázlat szerint állítjuk elő, amelyben X és Y klór- vagy fluoratom, Pht, Tos és Mes az [A] reakcióvázlat szerinti jelentésűéit. Először egy (II) általános képletű 2^-dihalogén- 1,4-butándiolt piridin jelenlétében két ekvivalens metánszulfonii-kloriddal kezelünk, így képezzük a megfelelő (Xla) általános képletű l,4-bisz(metánszulfonil-oxi)-2,2-dihalogéo-bután. A (Xla) általános képletű vegyületet oldószerben, így dimetil-formamidban diaza-bictkloundecénnel melegítjük, így kapjuk a megfelelő (XII) általános képletű 1-metánszulfonil-oxi-2,2-dihalogén-3-bután. A (XII) általános képletű vegyületet oldószerben, így dimetil-formamidban kálium-ftálimiddel reagáltatjuk, így képezzük a megfelelő (XIII) általános képletű l-ftálimido-2£-dihalogén-3-butánt. A (xm) általános képletű ftaloil-számazékot alkoholos oldószerben hidrazinnal hasítva kapjuk a megfelelő (XIV) általános képletű l-amino-2£-dihalogén-3-butént. A (XIV) általános képletű primer amint a szokásos módon p-toluolszulfonil-kloriddal reagáltatva megvédjük, így kapjuk a megfelelő (XV) általános képletű N-(2,2-dihalogén-3-butenil)-p-toluolszulfonamidot. A (XV) általános képletű védett amint kálium-terc-butoxid jelenlétében, vízmentes körülmények között, megfelelő oldószerben, így dimetil-formamidban 4-bróm-butil-ftálimiddel alkilezzük, így képezzük a megfelelő (XVI) általános képletű N-(4-ftálimido-butil)-N-(2,2-dihalogén-3- butenil)-p-toluolszulfonamidot. A vegyület kettős kötését vizes ecetsavas oldatban kálium-permanganáttal oxidáljuk, így kapjuk a megfelelő (XVII) általános képletű (2^2-dihalogén-8-ftálimido-4-p-tohiolszulfonil-4-aza-oktánsavat, amit borán-metil-szulfid-komplexszer redukálva képezzük a megfelelő (XVIII) általános képletű 2,2-dihalogén-8-ftálimido-4-p-toluolszulfonil-4-a za-oktanolt. A (XVIII) általános képletű vegyületet piridin jelenlétében vízmentes oldószert, így diklór-metánt használva metánszulfonii-kloriddal reagáltatjuk, és így képezzük a megfelelő (XIX) általános képletű 2^-dihalogén-l-metán-szulfonil-oxi-8-ftálimido-4 -p-toluolszulfonil-4-aza-oktánt. A (XIX) általános képletű vegyületet vízmentes dimetil-formamidban kálium-ftálimiddel reagáltatjuk így állítjuk elő a megfelelő (XX) általános képletű 2,2-dihalogén-l,8-diftálimido-4-p-toluolszulfonil-4-aza-oktánt. A (XX) általános képletű vegyületet - célszerűen oldószerben, így etanolban, hidrazinnal melegítve - a ftaloil-védőcsoportokat eltávolítjuk, majd az így kapott terméket - célszerűen vizes hidrogén-bromiddal melegítve - eltávolítjuk a tozil-védőcsoportot, s így kapjuk az előállítani kívánt (Ib) általános képletű 2,2-dihalogén-l,8- diamino-4-aza-oktánt, célszerűen mint hidrogénbromid sóját. 4 5 10 13 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
