200983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ibuprofén előállítására

HU 200983B

225 g (1,26 mól) IBAP-ot, 22,5 g (0,38 mól) Raneynikkelt mérünk be és a reaktort 6 j).105 Pa nyomású nitrogénnel háromszor és 6,9.105 Pa nyomású hidrogénnel kétszer átöblítjük. Ezután 70 'C hőmérsékleten, l,7.106Pahidrogénnyomástállítunkbe.A 5 reakcióelegyet a hidrogénfelvétel befejeződéséig (mintegy 3 óra) ezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott elegyet szűrjük. Anyerstermék gáz-folyadék kromatográfiás vizsgálata szerint azIBPE konverziója 99% felett van, tisztaság 98%, további anyag- 10 ként 1,5 tömeg% IBPE és l-(4’-izobutü-fenü)-etán van jelen.

A 4-105. példák az ibuprofén találmány szerinti előállítását mutatják be IBPE karbonilezésével, míg az A-L összehasonlító példák az oltalmi körön kívül 15

esnek.

4. és 5. példák

10,0 g (56,0 mmól) l-(4’-izobutü-fenil)-etanolt (IBPE), 260 mg (0,37 mmól) PdCl2 (PPh3)2 katali- 20 zátort, 25 g (68 mmól) 10 tömeg%-os hidrogén-kloridot (H+/H20= 0,055) és 27 ml benzolt 300 cm3-es Castelloy C autoldávba mérünk, majd lezárjuk és nitrogénnel és szénmonoxiddal kétszer átöblítjük.

Az autoklávot szénmonoxiddal 5,5.106 Pa nyomás- 25

ra állítjuk és 16 órán keresztül (4. példa) vagy 6 órán keresztül (5. példa) 125-129 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, a szénmonoxidot lefúvatjuk és a mintákat összegyűjtjük.

A szerves fázist elválasztjuk a vizes fázistól, ame- 30 lyet 75 ml etü-acetáttal mosunk. A szerves frakció7

kát egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így zöldes színű olajos terméket kapunk.

6-10. példák

A 4. és 5. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegyhez 11 mmól kálium-hidrogén-szulfátot (6. példa), kénsavat (7. példa), polifoszforsavat (8. példa), 11 mmól káliumhidrogén-szulfátot és 0,6 mmól tetrabutü-ammónium-hidrogén-szulfátot (9. példa) vagy 8 mmól kalcium-kloridot (10. példa) adunk és a 10. példában 27 ml metü-etil-ketont alkalmazunk benzol helyett. Ezenkívül, 2,8 mmól acetofenont adagolunk a 7., 8. és 9. példába, és 0,3 mmól terc-butü-kateholt adagolunk a 9. példába. A reakcióidő 19 óra a 6-8. példában, illetve 6 óra a 9-10. példában.

A 4-10. példákban kapott terméket gáz-folyadék kromatográfiásan vizsgáljuk az ibuprofén, a 3-(4’izobutil-fenil)-propionsav, amely az ibuprofén lineáris izomerje (3IBPA), a 4-izobutü-sztirén (DBS) és a nehéz végső komponens (HE) mennyiségének vonatkozásában, amely utóbbi feltehetően 4-izobutilsztirén polimert és más magas forráspontú vegyületeket tartalmaz. A mérési eredményeket az I. táblázat tartalmazza, ahol a „Conv.” rövidítés az DBPE konverzióját jelenti, a komponensek alatt megadott számok az adott komponens százalékos mennyiségét jelölik, ahol a „tr” rövidítés nyomnyi mennyiséget jelöl.

8

I. táblázat

Példasz.

Conv.%

Ibuprofén

3-IPPA

Százalékos mennyiség IBS

HE

4.

98

56

26

tr

4

5.

99

56

21

tr

7

6.

99

69

18

Q

6

7.

98

69

15

tr

5

8.

99

70

16

0

4

9.

100

67

32

tr

4

10.

99

78

23

tr

4

A-F összehasonlító példák A példákban olyan eljárást mutatunk be, ahol a disszociált hidrogén-ion és a halogén-ion mennyi- 50 sége nem éri el a kívánt mértéket (A és B példa), nincs kielégítő mennyiségű hidrogén-ion (C és D példa), a hígított vizes oldatban lényegében teljesen ionizálódó savból nem nyerhető elegendő hidrogénion (E példa) vagy nincs kielégítő menhnyiségű ha- 55 logén-ion (F példa).

Az A példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 25 g vizet (A-E példa) vagy 27 ml 29 tömeg%-os kénsavat alkalmazunk a 10 tömeg%os hidrogén-klorid helyett. Emellett, az F példában 60

nem alkalmazunk kálium-hidrogén-szulfátot, 27 ml ecetsavat alkalmazunk benzol helyett az E példában, 10 mmól lítium-kloridot alkalmazunk a C példában, 24 mmól lítium-kloridot alkalmazunk a D példában és 69 mmól kálium-kloridot alkalmazunk az E példában klorid-ion forrásként, valamint további adalékként 0,3 mmól terc-butü-kateholt adagolunk az A-D példába, 28 mmól acetofenont adagolunk a B és D példába és 3,2 mmól p-merkaptoacetofenont adagolunk az E példába. A reakcióidő 6 óra az A, E és F példában, 8 óra a B példában, 7 óra a C példában és 48 óra a D példában. A mérési eredményeket a II. táblázat tartalmazza.

5