200981. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-delta-telítetlen karbonsavszármazékok előállítására
HU 200981 B módszerekkel analóg módon, például királis, kívánt esetben enantiomer-tiszta szerves aminokkal képezett diasztereomer karbonsavak vagy karbonsavamidok frakcionált kristályosításával vagy kromatográfiás szétválasztásával hajthatjuk végre. Például, az olyan (IV) általános képletű karbonsavakat, amelyekben Rc jelentése hidrogénatom, valamilyen oldószerben egy enantiomer-tiszta amin, például (R)- vagy (S)-a-fenil-etil-amin, (R)vagy (S)-la- vagy ß-naftil-etil-amin, kinin, kinkonidin, dehidro-abietil-amin vagy d- vagy 1-efedrin ekvivalens mennyiségével reagáltatjuk, a diasztereomer sókat frakcionált kristályosítással szétválasztjuk, és tisztítjuk, a diasztereomer-tiszta sókat vizes sav hozzáadásával hasítjuk, a segédanyagként alkalmazott amint elkülönítjük és az enantiomer-tiszta (IV) általános képletű savat izoláljuk. A találmány szerinti eljárás azokat a kiviteli alakokat is magába foglalja, amelyeknél közbenső termékeket különítünk el és a visszamaradó eljáráslépéseket ezekkel hajtjuk végre, amelyeknél kiindulási anyagokat és reagenseket in situ állítunk elő és/vagy közbenső- és végtermékeket elkülönítés nélkül dolgozunk fel tovább. A találmány szerint (IV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1, Rc és R2 jelentése a fentiekben megadottal megegyező, úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű allil-alkoholt egy (III) általános képletű malonészterrel - a képletben Ra jelentése -COORb általános képletű csoport és Rb 1-7 szénatomos alkilcsoportot, példáid etilcsoportot képvisel - titán vagy cirkónium valamilyen tetraalkon-származékának jelenlétében, 150 #C és 250 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk és kívánt estben a kapott olyan (IV) általános képletű vegyületet, ahol Rc jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, vizes bázissal hidrolizáljuk. Előnyös, ha az említett eljárás során 1-30% mennyiségű titán-tetra(rövidszénláncú alkoxi)származékot, például titán-tetraetondot alkalmazunk. Valamennyi említett eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk és a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy a bevezető részben különösen előnyösnek nevezett vegyületeket kapjuk meg. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek, vagy, amennyiben újak, ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő, például vinil-magnézium-bromidnak egy R^OC^CH általános képletű etinil-keton redukciója útján. A (III) általános képletű savak és észterek ugyancsak ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. Amennyiben Ra egy -COORb általános képletű csoportot jelent, úgy a megfelelő (III) általános képletű vegyületeket a helyettesítetlen malonésztemek egy R2 csoportot bevivő alkilezőszerrel való reagáltatásával, vagy, amennyiben R2 jelentése halogénatom, szubsztituált hidroxilcsoport, aminocsoport vagy feniltiocsoport, úgy a megfelelő halogénező-, oxidáló-, aminező- vagy tiolezőszerrel végzett reagáltatással kapjuk. Hidrolízis és dekarboxilezés útján ismert módon kapjuk a (III) általános képletű malonészterekből - amelyek képletében 5 Ra jelentése -COORb általános képletű csoport - a megfelelő (ül) általános képletű savakat vagy észtereket, ahol Ra jelentése hidrogénatom. Ha R2 jelentése halogénatom, szubsztituált hidroxilcsoport, aminocsoport vagy feniltiocsoport, úgy a megfelelő (ül) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben Ra hidrogénatom, az a-halo-, ot-hidroxi-, a-amino és a-merkapto-karbonsavak és ezek származékainak előállítására szolgáló szokásos módszerekkel kapjuk. Előnyösek az olyan (IV) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárások, amelyek képletében R1 és R2 a fentiekben megadott csoportokat képviseli és Rc jelentése hidrogénatom, előnyösek továbbá ezek tiszta enantiomeijei. A találmány elsősorban a példákban ismertetett (IV) általános képletű vegyületek előállítási eljárására vonatkozik. A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak, ennek körét azonban semmiképpen sem korlátozzák. A 10. példában a találmány szerinti gamma-delta-telítetlen karbonsav-származékoknak 5-amino-4-hidroxi-valeriánsav-származékokká való tovább feldolgozását ismertetjük. A hőmérsékleteket Celsius fokokban adjuk meg. A proton-magrezonancia spektroszkópia értékeit (1H-NMR) ppm-ben (parts per million) adjuk meg, tetrametil-szilánra (delta - 0), mint belső standardra vonatkoztatva, s = szingulett,d = dublett, T = tripplet, q = kvartett, m = multiple», dd = kettős dublett. A csatolási állandó J Hertzben (Hz) van megadva. Az elemanalízisnél az összegképletet, a molekulatömeget, a számított és talált analízis értékeket adjuk meg Az optikai forgatóképességet [<x]d a nátrium-D vonalnál mértük, c = koncentráció (g/100 ml). 1. példa l-Ciklohexil-3-buten-2-oI Vinil-magnézium-bromid abszolút tetrahidrofurános oldatához, amelyet 13,8 g (0,57 mól) magnéziumból és 66,3 g (0,62 mól) vinil-bromidból, 500 ml abszolút tetrahidrofuránban állítunk elő, -20 eC hozzácsepegtetjük 60 g (0,47 mól) ciklohexil-acetaldehidnek 400 ml abszolút tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után az elegyet 30 percig keverjük -20 °C-on és ezután 900 ml telített ammónium-klorid-oldattal hidrolizáljuk. Ezután 250 ml vízzel hígítjuk, majd háromszor extraháljuk 1 liter éterrel, háromszor mossuk 500 ml nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáttal szárítjuk és ezt követően rotációs elpárologtatón bepároljuk. A maradékot 50 °C-on 0,1 mbar nyomáson desztilláljuk. Kitermelés: 64 g (87%). Elemanalízis adatok a CioHisO (154,25) képletre: számított: C. 77,87, H: 11,77%; talált: C: 77,62, H: 1154%. 2. példa Az 1. példával azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket: a) l-cikloheptil-3-buten-2-olt, ciklopentil acetaldehidből. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
