200981. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-delta-telítetlen karbonsavszármazékok előállítására
HU 200981 B szerekben (humánplazma, tisztított humán renin szintetikus vagy természetes renin szubsztrátumokkal együtt) mérjük. A találmány szerinti vegyületekből előállítható reningátlók in vitro rendszerekben már kb. 10"6- kb. 10‘ niól/1 koncentrációknál gátló hatást mutatnak. Az S-amino-4-hidroxi-valeriánsav-származékokat ismert módon analgetikus hatású, polipeptidekhez hasonló vegyületekké is átalakíthatjuk, például olyan vegyületekké, amelyek az ankefalin-leépítő aminopeptidázt gátolják. Valamely (II) általános képlető allil-alkoholt egy (III) általános képletű észterrel, ahol Ra jelentése -COORb csoport és Rb jelentése 1-7 szénatomos alkil-csoport, (VII) általános képletű allil-észterré - a képletben R1, R2 és Ra jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező - a szokásos észterező módszerek egyikével észterezhetünk. A reakciót előnyösen a titán vagy cirkónium valamilyen tetraalkoxi-származékának, például titán-tetractoxid, titán-tetrabutoxid vagy titán-tetraizopropoxid, előnyösen titán-tetraetoxid jelenlétében végezzük. A katalizátort 0,01 és 50% közötti mennyiségben, például 1-30%-ban adagoljuk és az átészterezést 50 °C és 200 °C között) például az RbOH általános képletű alkohol forráspontján vagy valamilyen hozzáadott inert oldószer - például toluol, vagy ciklohexás - forráspontján hajtjuk végre. A (II) és (III) általános képletű vegyületekből előállított (VII) általános képletű allilésztert egy (IV) általános képletű vegyületté in situ rendezzük át az átészterezést választott reakciókörülmények között. A J.Chem. Soc. 1941,507 helyéből ismert, hogy ha R1 jelentése fenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, Ra jelentése -COORb általános képletű csoport és Rb jelentése etilcsoport, és átészterező katalizátorként nátrium-acetátot alkalmazunk, 200- 230 °C-ra való melegítés során végbemegy a (IV) általános képletű vegyületté való átrendeződési reakció és a dekarboxilezés. A keletkező termék egyébként az észtercsoport hidrolízise után csupán 51%-os kitermeléssel nyerhető, és ezen túlmenően szennyezett is. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a találmány szerinti eljárással egy (ül) általános képletű vegyületet, amelyben Ra -COORb általános képletű csoport és R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő is lehet, egy (II) általános képletű allilalkohollal valamilyen titán- vagy cirkónium-tetraalkoholát jelenlétében észterezünk át, a (VII) általános képletű észter enyhe reakciókörülmények között és az eddiginél lényegesen nagyobb kitermeléssel közvetlenül alakítható át olyan (IV) általános képletű vegyületté, amelyben Ra jelentése hidrogénatom és Rc jelentése Rb jelentésével megegyző. Például, a (II) általános képletű vegyületeknek (III) általános képletű vegyületekkel - képletben Rá jelentése -COORb általános képletű csoport és Rb jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, például etilcsoport -, l%-30% titán-tetra(rövidszénláncú alkoxi)-vegyület, például titán-tetraetoxid jelenlétében, 150 és 220 °C közötti hőmérsékleten, oldószer nélkül vagy valamilyen inert oldószerben, például mezitilénben, dekahidronaftalinban vagy diklórbenzolban végzett reagáltatása során 50%-tól 3 100%-körüliig terjedő kitermeléssel állíthatók elő , olyan (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben Ra hidrogénatom és Rc olyan 1-7 szénatomos alkilcsoport, mint az Rb szubsztituensben. A fentiekben említett valamelyik reakciólépéssel előállított (IV) általános képletű vegyületek rendszerint E-konfigurádójú C=C kettős kötéssel rendelkeznek. A (VII) általános képletű észterekben az R1 szubsztiteunst hordozó szénatom királis. Amennyiben a (VII) általános képletű észter csak egyik enantiomer alakját vetjük alá átrendeződési reakciónak, úgy a kiralitás - alkalmas reakciókörülmények megválasztásával - erről a szénatomról az R2 szubsztituenst hordozó szénatomra vihető át a (IV) általános képletű termékben. Ennek során lehetővé válik, hogy a (VII) általános képletű észter egyik enantiomer alakjából megfelelő oldószer vagy oldószerelegy megválasztásával az átrendeződési reakcióban a (IV) általános képletű termék egyik vagy másik enantiomer alakját állítsuk elő. Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rc 1-7 szénatomos alkilcsoportot képvisel, az észter-hidrolízis szokásos standard módszereinek egyikével, például vizes sav vagy vizes bázis, például vizes-alkoholos kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid jelenlétében alakítjuk át (IV) általános képletű savvá (e képletben Rc jelentése hidrogénatom). Amennyiben R2 jelentése halogénatom, úgy ez a mindenkori hidrolízis és/vagy dekarboxilezés után, vagy előnyösen előtt, kicserélhető egy olyan R2 csoporttal, amely 1-4 szénatomos alkil-amino-csopor tot, di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoportot, 1 4 szénatomos alkoxiesoportot, szilil-oxi-csoportot, vagy feni.-tio-csoportot jelent. A kicserélést a halogenidek nukleodil szubsztitúciójának szokásos reakciókörülményei között hajtjuk végre. Egy aminocsoportot, például a dime til-amino-csoportot a megfelelő szabad aminnal va lamilyen inert, előnyösen poláros oldószerben, például egy alkoholban, így metanolban vagy etanolban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, dimetil formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy ezekhez hasonlókban, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végzett reagáltatással vihetünk be. Éterezett hidroxilcsoportot például metoxiesoportot, a megfelelő alkohol feleslegében végzett reagáltatással vihetünk be, mimellett előnyösen valamilyen nem-nukleofil bázis jelenlétében dolgozunk, hogy a szabad dá váló hidrogén-halogenidet megkössük. Egy szubsztituált, például éterezett merkaptocsoportot a megfelelő merkaptánná vagy alkálifém-merkaptiddal valamely fentiekben említett, inert, poláros oldószerben és az említett hőmérsékleten végzett reagáltatással vihetünk be. A halogénatomot az említett R2 csoportok egyikével általában úgy cserélhetünk ki, hogy az R2 csoportot hordozó szénatom konfigurációja a (IV) általános képletű vegyietekben megfordul. A (IV) általános képletű vegyidet királis. Egy (IV) általános képletű racém vegyületet, amelyben Rc jelentése hidrogénatom, enantiomerekre választhatunk szét. A (IV) általános képletű racém karbonsavak enantiomer-szétválasztását ismert 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
