200981. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-delta-telítetlen karbonsavszármazékok előállítására
Hü 200981 B A találmány tárgya új eljárás gamma-delta-telítetlen karbonsav-származékok előállítására, amelyek kiindulási anyagokként alkalmazhatók anti-hipertenzív hatású reningátlók és egyéb gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható gamma-delta-telítetlen karbonsav-származékok az 5- amino-4-hidroxi-valeriánsav-származékok szintézisének közbenső termékei. Ez utóbbi vegyületek dipeptid-egység mimetikumok, amelyek a centrális amidcsoport helyén egy hidroxi-etilén-csoportot tartalmaznak. Ezek a mimetikumok beépíthetők polipeptidekbe vagy polipeptidekhez hasonló vegyületekbe. Az ily módon átalakított polipeptidek vagy polipeptidekhez hasonló vegyületek többnyire olyan fiziológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek hasonlítanak a megfelelő, nem átalakított polipeptidekéhez. Mivel azonban a centrális amidkötést hidroxi-etilén-csoport helyettesíti, ezek a vegyületek a hidrolitikus hasítással szemben ezen a centrális kötésen stabilak és ezért járulékos, adott esetben előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek, így hosszabb hatékonysággal természetes fiziológiai környezetben, amely proteázokkal szembeni stabilitásnak köszönhető és/vagy irreverzibilisen kötődnek olyan enzimeken, amelyek a centrális amidkötést hasítanak. A gamma-delta-telítetlen karbonsav-származékok előállítása ismert. Az eddig ismert eljárásokhoz képest az új eljárások lényeges haladást jelentenek, mivel ezekkel a gamma-delta-telítetlen karbonsavszármazékok nagyobb összkitermeléssel, nagyobb sztereoszelektivitással és kevésbé költséges tisztítási módszerekkel állíthatók elő. A találmány tárgya közelebbről meghatározva eljárás a (IV) általános képletű vegyületek és ezek enantiomeijei előállítására; e képletben R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-9 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos alkil)csoport, R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, trisz(l-5 szénatomos alkil)szilil-oxi-csoport, fenil-tio-csoport vagy halogénatom, Ra jelentése hidrogénatom és Rc jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletű allil-alkoholt - ahol R1 jelentése a fentiekben megadott - egy (III) általános képletű észterrel - a képletben Rrjelentése a fentiekben megadott, Ra jelentése egy -COORb általános képletű csoport és Rb hidrogénatomot vagy 1-7 szénatomos alkilcsoportot képvisel - katalizátor jelenlétében reagáltatunk és kívánt esetben a kapott (IV) általános képletű vegyületet - amelyben Rc jelentése a fenti - hidrolizáljuk és/vagy a kapott izomerelegyet szétválasztjuk. A négy különböző csoporttal szubsztituált szénatomok, például az R1 szubsztituenst hordozó szénatom a (II) általános képletű vegvületben vagy a (IV) általános képletű vegyület R2 helyettesítőjét hordozó szénatom R-, S- vagy R,S-konfigurációjú-1 ak lehetnek. A szubsztituensek definícióiban alkalmazott általános kifejezések és jelölések a következőket jelentik: Az R vagy R jelentésében szereplő alkilcsoportok előnyösen 1-6, illetve 1-5 szénatomosak és például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, izobutil-, n-pentil-, izopentil-, vagy nhexil-csoportot képviselnek. Az Rr helyettesítő jelentésében szereplő cikloalkilcsoport például 3-9, különösen 5-7 szénatomos és például ciklopropU-, ciklopentil-, ciklohexilvagy dkloheptilcsoportot jelent. A 3-9 szénatomos cikk>alkil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport R1 szubsztituens jelentésében péládul a ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-, 2-ciklohexil-etil- vagy a dkloheptil-metil-csoport. Az R2 helyettesítő által képvisel 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport például metil-amino-, etilamino- vagy n-butil-amino-csoport, a di-(l-4 szénatomosalkil)-amino-csoport pedig például dimetilamino-csoport. Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport például metoxi-, eoxi- vagy terc-butoxi-csoportot képvisel. A trisz(l-5 szénatomos alkil) szilil-oxi-csoport például trimetil-szüil-oxi-csoport vagy terc-butildimetil-szilil-oxi-csoport. Az R2 jelentésében szereplő halogénatom fluor, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klór- vagy brómatom. Az Rb vagy Rc által képviselt 1-7 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil- vagy terc-butil-csoport. A találmány szerinti vegyületek 5-amino-4-hidroxi-valeriánsav-származékokká alakíthatók át, majd ismert módon fiziológiai tulajdonságú, polipeptidhez hasonló vegyületekké alakíthatók át. Például a 143 746 és 184 550 számú, nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírt módon karbonsavakkal vagy karbonsav-származékokkal kondenzálhatók és ennek eredményeképpen vérnyomás-csökkentő reningátló vegyületekel eredményeznek. A renin a vesékből kerül a vérbe és ott az angiotenzmogén hasadását okozza az angiotenzin (I) dekapeptid képződése közben, amely azután a tüdőben, a vesékben és más szervekben az angiotenzin II oktapeptiddé hasad. Ez utóbbi megnöveli a vérnyomást mind közvetlenül, artériás szűkítés következtében, mind indirekte, azáltal, hogy szabaddá teszi a nátriumionokat visszatartó aldoszteron hormont a mellékvesékből, amivel az extrakcelluláris folyadéktérfogat növekedése jár. Ez a növekedés magára az angiotenzin II hatására vagy az abból hasadási termékként képződött angiotenzin III heptapeptid hatására vezethető vissza. A renin enzimes aktivitásának gátlói az angiotenzin I képződésének csökkentését okozzák. Ennek következményeként csekélyebb mennyiségű angiotenzin II keletkezik. Ezen aktív peptidhormon csökkentett koncentrációja a közvetlen okozója a reningátlók vérnyomás-csökkentő hatásának. A reningátlók hatását többek között kísérletileg in vitro teszttel mutatjuk ki, mimellett az angiotenzin I képződésének csökkenését különböző rend2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
