200942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipiridamolt, illetve dipiridamolt és interferont tartalmazó, daganatok kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására
HU 200942 B A találmány tárgya eljárás daganatok kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására, amely dipiridamolt, illetve dipiridamol és interferon keverékét tartalmazza. Pontosabban, a találmánytárgya olyan eljárás, amelynek során dipiridamolt használunk fel az interferon daganatnövekedést gátló hatásának elősegítése céljából. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítménnyel tehát daganatos betegeket dipiridamol és interferon kombinációjával kezelhetünk, továbbá daganatok kezelésére alkalmas, - dipiridamolt és interferonokat tartalmazó - gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő. A humán interferonok (HuIFN) a tenyésztett sejtvonalak növekedésére gyakorolt gátló hatására vonatkozó információ alapján klinikai vizsgálatokat végeztek a HuIFN-nal, mint feltételezhetően daganatellenes kezelésre alkalmas készítménnyel (Adv. Cancer Res., Vol. 46, Academic Press. London 1986; valamint Stewart, The Interferon System (Az Interferon Rendszer), Springer-Vergal, Wien/New York, 1981). Újabb kutatások szerint az emberi sejtek érzékenysége a HuIFN anticelluláris hatásaira szoros összefüggést mutat (korrelációban áll) a radioszenzitivitással és/vagy a DNS-károsodást helyreállító képességgel (repair capacity). (Suzuki et al., Virology, 135:20-29,1984, Mutation Res., 106:357- 376,1982; J. gen. Virol., 67: 651.661; Yrosh et al., Carcinogenesis, 6: 883-886, 1985: Biophys. Res. Commun., 72: 732, 1976). Azt is megállapították, hogy a DNS károsítását követő celluláris válaszreakciót módosítja az önmagában alkalmazott Hu- IFN-nal végzett kezelés; példaként említhetjük erre a DNS-reparáló (repair) szintézis mértékének fokozófását, valamint azon sejtek túlélésének meghosszabbodását, melyeket a DNS szerkezeti károsodását kiváltó szerekkel kezeltek (Suzuki et al., Virology, 135:20-39,1984; Mutation Res., 175:189- 193,1986). Nem ajánlatos tehát a HuIFN-nal végzett daganatellenes kezelés során olyan egyéb rákellenes szerekkel kombinálni a HuIFN-t, melyek károsítják a DNS-t, mivel a HuIFN rezisztenciát vált ki ezen szerekkel szemben. Olyan szerre van tehát szükség, mely önmagában nem károsítja a DNS-t, de képes fokozni az interferon daganatellenes hatékonyságát. A2,6-bisz(dietanol-amino)-4,8-dipiperidino-pirimido-[4,5-d]pirimidint - melynek nemzetközi szabad neve dipiridamol - és az előállítására vonatkozó eljárást pl. a 3,031,450 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A dipiridamol jól ismert értágító (vazodilatátor) hatású szer, melynek vérlemezke-aggregációt gátló tulajdonsága is ismert. E tulajdonságai miatt hosszú éveken keresztül kiterjedten alkalmazták krónikus koronáriaelégtelenség kezelésére, szívinfarktus megelőzésére és kezelésére, valamint artériás trombózis megelőzésére. A legújabb vizsgálatok is a dipiridamolnak a daganatok kezelése sirán történő esetleges alkalmazhatóságára vonatkoznak. A dipiridamol iránti érdeklődést az a megfigyelés keltette fel, hogy a szer - bár nem károsítja a DNS-t -, hatékonyan blokkolja a DNS-szintézis ún. „salvage mechaniz1 musát (kész nukleinsav-bázisokból történő szintézis), gátolni képes továbbá a nukleozidok transzportját a sejtmembránon keresztül, és ennek következtében megakadályozza a sejten belüli nukleozid-szintek helyreállítását, potenciálisan gátolja tehát a tumorsejt-szintézis fontos lépéseit (1. Biochem. Biophys. Acta, 158: 435-447,1968, valamint Biochem. Biophys. Acta, 211:88-94,1970). E tulajdonságai miatt önmagában és különböző daganatellenes szerekkel kombinálva vizsgálták a dipiridamol hatásait. Chan és munkatársai (Cancer Treat. Rep. 69:425-430,1985) megfigyelték, hogy a dipiridamol in vitro és in vivo körülmények között egyaránt fokozza az N-foszfor-acetil-L-aszpartát (PALA) aktivitását: a PALA egypirimidin-antimetabolit, mely a vizsgálatok szerint az intracelluláris pirimidon-nukleotidok deplációját (legyengítését) okozva gátolja a de novo pirimidinszintézis egyik korai lépését. Egy másik vizsgálatukban Chan és munkatársai (Cancer Research 45,3598-3604, August 1985) arról számoltak be, hogy a dipiridamol humán petefészek-karcinóma sejtvonal esetében fokozta a PALA aktivitását, önmagában azonban nem fejtett ki citotoxikus hatást. Zhen és munkatársai (Cancer Research 43, 1616-1619, April 1983) megfigelték, hogy egyenként 8 jjlM-os, optimális koncentrációban hozzáadott citidin, dezoxicitidin és guanozin kombinációjának alkalmazásával kivédhető az antiglutamin hatású Avicin proliferációt gátló aktivitása patkány-hepatoma 3924 A típusú sejteken, a védelmet azonban 6 p,M koncentrációban alkalmazott dipiridamol megszünteti. Nelson és munkatársai (cancer Research 44, 2493-2496, June, 1984) közlése szerint a dipiridamol megnövelte a metotrexát (MTX) toxicitását kínai hörcsög petefészeksejtjei esetében, in vitro és in vivo körülmények között egyaránt; nem javította azonban jelentős mértékben a MTX daganatellenes hatékonyságát bizonyos más daganatoknál, amilyen például a Ridgway-féle oszteogén szarkoma és a LIZIO-féle leukémia. Számos más közlemény is beszámol a dipiridamolnak egyes rákellenes hatású szerekkel kombinált alkalmazásának vizsgálatáról, daganatsejtek esetében. A dipiridamollal kombinált daganatellenes hatású szer a citarabin (Cancer Treat. Rep. 68: 361-336, 1984), illetve a 2’-dezoxi-adenozin (Cancer Research 45: 6418-6424, December 1985) volt. Folytak továbbá vizsgálatok önmagában alkalmazott dipiridamollal - mint rákellenes hatású szerrel - is. Weber (Cancer Research 73, 3466- 3492, August 1983) a dipiridamol (acivin kombinált hatását vizsgáló kísérletében azt is kimutatta, hogy a dipiridamol képes elpusztítani a hepatoma 3924A típusú sejteket. Bastida (Cancer Research 45,4048- 4052. September 1985) a dipiridamol potenciális metasztatikus hatásáról számol be, mely valószínűleg abból ered, hogy a szer gátolja a daganatsejt anyagcseréjét, illetve a daganatsejtek vérlemezkéket aktiváló tulajdonságában szerepet játszó mechanizmusok valamelyikét, vagy közülük többet. Végeztek kísérleteket egy szerkezetileg rokon - feltételezhetően rákellenes hatású - vegyülettel is, a 2,6-bisz(dietanol-amino)-4-piperidino-pirimi-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
