200940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nazálisan alkalmazható, hatóanyagként oktreotidot tartalmazó új galénuszi készítmény előállítására
HU 200940 B utána porítható. Általában kívánatos, hogy egy részecske tömege az SMS tömegének legalább ötszöröse, különösen lQ-100-szorosa, például 10-30-szorosa legyen. Az SMS mennyisége 20 mg porban például 0,2, 0,4,0,8 vagy 1,6 mg lehet. A por részecskemérete előnyösen 10-250 mikron. A poralakú gyógyászati készítményt az adagolási egység céljára közvetlenül poralakban használhatjuk. Kívánt esetben a port kapszulákba, például keményzselatin kapszulákba tölthetjük. A kapszula tartalmát például befúvató eszközzel adagolhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények további adalékanyagokat is tartalmazhatnak. Ezek közül egyeseket már a fentiekben leírtunk, és nyilvánvaló, hogy ugyanezek a találmány szerint előállított egyéb készítményekben is jelen lehetnek. A poralakú készítményben például - kívánt esetben azonos előnyös mennyiségekben - cukrok, például laktóz, és az izotóniás jelleget biztosító szerek lehetnek jelen. Kívánt esetben a találmány szerinti eljárással előállított készítmények az abszorpciót elősegítő szert, különösen nemionos szert tartalmazhatunk, amely az orrnyálkahártyára való kijuttatására alkalmas. Meglepő módon azt találtuk azonban, hogy - bár peptidek, például az inzulin nazális adagolását már előzőleg is jánlották - felületaktív szer alkalmazása általában javítja a nazális felszívódást, sőt esetleg előfeltétele a terápiás alkalmazás szempontjából kielégítő biológiai hasznosulás megvalósulásának. Nagyon meglepő és különös módon az találtuk, hogy nazális SMS-készítmények állíthatók elő az abszorpciót elősegítő szer alkalmazása nélkül is. E különös tapasztalatunk azzal az előnnyel jár, hogy lehetővé teszi a hatásos nazális készítmények előállítása során jelentkező olyan hátrányok elkerülését, amelyek a szükségszerűleg alkalmazott felületaktív szerek irritáló mellékhatásaiból erednek. Amennyiben nazális szempontból elfogadható, az abszorpciót elősegítő szer alkalmazása szükséges, akkor például olyan anyagokat használhatunk, amelyek az orr nyálkahártyáján át végbemenő felszívódást fokozni képesek. Ilyen szerek például a nazális szempontból elfogadható felületaktív szerek vagy tenzidek. Ilyen felületaktív szerek például: i. az epesavak és sóik, például a nátrium-taurokolát, nátrium-dezoxikolát, nátrium-glukokolát, nátrium-gliko-dezoxikolát, nátrium-kólát és a nátrium-tauro-dezoxikolát; ii. kationos felületaktív szerek, például hosszú szánláncú aminok etiléndioxiddal alkotott kondenzációs termékei, valamint kvaterner ammóniumvegyületek, például a cetil-trimetil-ammónium-bromid és a dodecil-dimetil-ammónium-bromid; iii. anionos felületaktív szerek, például az alkilbenzol-szulfonátok, N-acil-(n-alkil)taurátok, aolefin-szulfonátok, szulfatált, egyenes szénláncú, primer alkoholok, valamint szulfatált, egyenes szénláncú alkoholok poli(oxi-etilén)-származékai; iv. nemionos felületaktív szerek, például a poli(oxi-etilénezett) alkil-fenolok, egynes szénláncú 9 alkoholok poli(oxi-etilén)-származékai, hosszú szénláncú karbonsavak észterei, így például a glicerinnek természetes zsírsavakkal alkotott észterei, valamint a propilénglikol, a szorbit és a poliíoxi-etilén)-szorbit észterei, például a Polysorbate80; v. amfoter felületaktív szerek, például az imidazolin-karboxilátok, -szulfonátok; és vi. foszfolipidek, például a foszfatidil-kolin. Ha felületaktív szer alkalmazása kívánatos, akkor előnyös egy nazálisán alkalmazható, hosszú szénláncú alkohol poli(oxi-alkilén)-éterének az alkalmazása. Ilyen éterek például az (I) általános képletű vegyületek: RO-[-(CH2)„-0-]x-H(I) amelyben RO egy hosszú szénláncú alkohol, különösen hosszú szénláncú alkanol vagy alkil-fenol maradéka, például lauril- vagy cetil-alkohol maradéka, vagy egy szterin, különösen lanoszterin, dihidrokoleszterin vagy koleszterin maradéka. Alkalmazhatjuk két vagy több ilyen éter keverékét is. A találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazhatjuk a poli(oxi-etilén) és poli(oxi-propilén)-étereket [azaz olyan fenti (I) általános képletű vegyületeket, ahol n értéke 2 vagy 3], különösen a lauril-, cetil- és koleszteril-poli(oxi-etilén)- és -poli(oxipropilén)-étereket vagy ezeknek az étereknek a keverékeit. Az ilyen éterek alkilén-egységének végén lévő hidroxilcsoport például alifás karbonsavakkal, így ecetsavval részben vagy teljesen acilezett formában lehet. A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan étereket alkalmazhatunk, amelyek hidrofil-lipofilegyensúlya (az úgynevezettHLB group number) körülbelül 10-től körülbelül 20-ig, különösen körülbelül 12-től körülbelül 16-ig terjed. A találmány szerinti eljárásban különösen célszerűen alkalmazhatunk olyan étereket, amelyekben a poli(oxi-alkilén)-egységben az ismétlődő szerkezeti részek átlagos száma [a fenti (I) képletben x] 4-75, előnyösen 8-30, különösen 16-26. Ezek az éterek ismert eljárásokkal állíthatók elő; számos fajtájuk kereskedelmi forgalomban van, ilyen például az Amerchol cég Solulankészítménye, a KAO Soap, ICI és Atlas cégek Emalexf Brijes LauretlP készítményei, valamint a Croda cég Cetomarcrogoí® készítménye. A találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazhatók például az alábbi poli(oxi-alkilén)-éterek (a továbbiakban: a poli(oxi-etilén)-éter rövidítése POE; a poli(oxi-propilén)-éter rövidítése POP; és x jelenti a POP, illetve POE szerkezeti részben lévő ismétlődő egységek átlagos számát): 1. Kolesztent-éterek: 1.1 SolulanC-24 - POE, x = 24. 2. Lanolin-Alkoholok éterei: 2.1 SolularPló - POE, X = 16. 2.2 SoIulan25 - POE, x = 25. 2.3 SolularPló-POE, x = 75. 2.4 Solulaír PB-10 - PPE, x = 10. 2.5 SoIular^98 - POE, x = 10 - részlegesen 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
