200932. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 1-(béta-D-arabino-furanozil)-5-propinil-uracilt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200932 B A ta’íimány tárgya eljárás hatóanyagként l-(bót .-D-arabino-furanozil)-5-propinil-uracilt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények előnyösen alkalmazhatók herpes vírus fertőzés kezelésére vagy megelőzésére. A DNS vírusok közé tartozó herpes csoportbeliek okozzák a leggyakoribb vírusos megbetegedéseket. Ebbe a csoportba tartozik a herpes simplex vírus (HSV), a varicella zoster (VZV), a cytomegalovirus (CMV) és az Epstein-Barr virus (EBV). A varicella zoster vírus (VZV) okozza a bárányhimlőt és az övsömört. A bárányhimlő az immunitás nélküli gazdában kialakuló elsődleges betegség, amely gyermekeknél általában enyhe lefolyású és hólyagos kiütés és láz jellemzi. Az övsömör a fenti betegség visszatérő formája, amely korábban varicella zoster vírussal fertőzött felnőtteknél jelentkezik. Az övsömör klinikai megnyilvánulása az idegfájdalom és hólyagos bőrkiütés, amely féloldalasán és dermatomálisan oszlik el. A gyulladás elterjedése bénuláshoz és görcsökhöz vezethet. Ha ez az agyhártyára is kiterjed, kóma jelentkezhet. Immunhiányos betegnél a VZV súlyos, akár halálos betegséget okozhat. A VZV súlyos következményekkel járhat továbbá olyan betegeknél, amelyek átültetés után vagy rosszindulatú daganatképződés elleni kezelés miatt immunreakciót csökkentő gyógyszerkészítményeket szednek, valamint veszélyes komplikációkkal járhat AIDS betegeknél. Más herpes vírusokhoz hasonlóan a vírus CMV fertőzés esetén is egy életen keresztül a szervezetben marad és az elsődleges fertőzést követően a vírus éveken keresztül lappanghat. A klinikai hatás a haláltól és súlyos betegségektől (kisfejűség, májlépmegnagyobbodás, sárgaság, viselkedési zavarok) kezdve fejlődési visszamaradottságon, légzőszervi érzékenységen és fülfertőzésen keresztül a szimtómák teljes hiányáig terjed. AIDS betegeknél a halál egyik elsődleges oka a CMV fertőzés, mivel a felnőtt népesség mintegy 80%-a a látens formában fertőzött és ez immunhiányos betegeknél aktiválódhat. Az Epstein-Barr vírus (EBV) Pfeiffer-féle mirigylázt okoz, és kiváltó oka lehet még az orrgaratráknak, immunoplasztikus nyirokszövet-daganatnak, Burkitt-féle lomfomának és hajleukómának. Kísérleteket végeztek herpes vírus fertőzés nukleozid analógokkal történő kezelésére. Intermedierként alkalmazható a 2’-dezoxi-5-etinil-uridin, amelynek szintézisét Barr és munkatársai: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1263(1978) ismerteti. A vegyüld in vitro vírus elleni hatását tehénhimlő és herpes simplex ellen vizsgálták (például Walker és munkatársai' Nucleic Acid Res., Special Pub. No. 4,1978, 1601 020 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás), de humángyógyászatban hasznosítható hatást nem mutattak ki. A 86 305 297 imú európai szabadalmi bejelen- i sben a / -c'ezoxi-5-etinil-uridin és gyógyászatiig alkalmazható származékai felhasználását ismerteik cytomegalovirus (DMV) vagy varicella zoster .rus (VZV) által okozott humán vírusos fertőzések íczelcsdvuc" - y ?óséte. Az ... 1 : V/ózé tartozik az l-(béta-D-1 arabino-furanozil)-5-propinil-uracil (Canadian J. Chem. 62,147-152,1984), amelynek in vitro hatását I és II típusú herpes simplex vírussal (HSV) és vakcina vírussal (VV) szemben vizsgálták. A kapott IDso értékek rendre 20, 50 és 200 mg/ml. Ezek alapján az irodalom megállapítja, hogy „a vizsgált 5-alkinil-uracilok nem rendelkeznek olyan mértékű szelektivitással, ami lehetővé tenné vírus elleni alkalmazásukat (J. Med. Chem. 26, 661-666,1983). Az 5-szubsztituált 1-béta-D-arabino-furanozil-uracilokról más helyen is megállapítják, hogy „vírus elleni szerként vagy inaktívak vagy hatásuk elenyésző (Targets for the Design of Antiwal Agents, E. Clercq and R.T. Walker, Plenum Press, 1984,203- 230). Összefoglalva megállapítható tehát, hogy technika állása szerint az 5-szubsztituált 1-béta-D-arabino-furanozil-iracilok vírus elleni hatással nem rendelkeznek, a vegyületekről más irányú biológiai hatás nem ismert. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) képletű l-(béta-D-arabino-furanozil)-5-propinil-uracil a gyógyszerterápiában előnyösen alkalmazható bizonyos vírusos fertőzések kezelésére. A vegyület előnye, hogy in vitro sejttenyésztéses toxicitásvizsgálatok szerint viszonylag alacsony toxicitással rendelkezik. A hatóanyagok bármilyen ismert módon adagolhatok, amelyek a kezelt beteg állapotának figyelembevételével alkalmazhatók. így adagolhatók orális, rektális, nazális, topikus (így bukkális vagy szublinguális), vaginális és parenterális (így szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intradermális, intrapekális és epiturális) úton. A hatóanyag szükséges mennyisége egy sor faktortól, például a kezelt beteg állapotától függ, és ezek figyelembevételével szakember által könnyen meghatározható. A megadott indikációknál a hatékony dózis általában 0,1-250 mg/kg testtömeg, előnyösen 1-100 mg/kg testtömeg, elsősorban 5-30 mg/kg testtömeg naponta. Az optimális napi dózis mintegy 15 mg/kg testtömeg (ellenkező értelmű megjelölés hiányában a megadott dózis az alapmolekulára vonatkozik, só- és észterszármazékok esetén a mennyiséget megfelelően növelni kell). A szükséges napi dózis kívánt esetben 2,3,4 vagy több részre osztva adagolható. Ezeket a részleteket dózisegység, például 1-100 mg, előnyösen 20-500 meg, elsősorban 100-400 mg hatóanyagot tartalmazó dózisegység formájában adagoljuk. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmény legalább egy hatóanyagot és egy vagy több megfelelő hordozóanyagot és más gyógyszerészeti segédanyagot tartalmaz. A készítményt adagolásra, így orális, rektális, nazális, topikus (például bukkális vagy szublinguális), vaginális vagy parenterális (például szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intradermális, intratekális és epidurális) adagolásra alkalmas formára hozzuk. A készítményt általában dózisegység formájában állítjuk elő, és az előállításhoz felhasználható bármely ismert gyógyszerészeti eljárás. Az eljárás legfontosabb lépése, hogy az egy vagy több segédanyagot tartalmazó hordozót a hatóanyaggal elegyítjük. Általában úgy járunk el, hogy a ható2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
