200931. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyhatású nukleozidok előállítására
HU 200931 B A találmány tárgya eljárás bizonyos új 3’-fluor- 2’,3’-didezoxi-nukleozidok és ilyen vegyületeket tartalmazó vírus-ellenes gyógyszerkészítmények előállítására. Mivel a vírusokat igen nehéz megtámadni, a vírus-ellenes kemoterápia területén csupán néhány olyan vegyület ismert, amelyek per se hatásosak a vírusok ellen. Az utóbbi időben megállapították, hogy a vírusok élet-ciklusában - amelyek vírusokként különböznek - vannak bizonyos, a vírusokra specifikus állapotok, fejlődési fokozatok. Ezek a fokozatok érzékenyek lehetnek a támadásokra, ahol elegendően különböznek a megfelelő gazdasejt működésétől. Azonban a gazdasejtek és a vírusok működésének igen nagy hasonlósága miatt, hatásos kezelést eddig még nem tudtak kialakítani. Az utóbbi időkben egyre nagyobb fontosságú a vírusok egyik csoportja, a retrovírusok. A retrovírusok az RNS vírusok egy alcsoportját képezik, amelyeknek hogy megismételjék önmagukat, előbb „fordítottan át kell írni az RNS-ek genomjait DNS- é (az „átírás szokásosan az RBS szintézisét írja le DNS-ból). Amint DNS formájában a vírusgenóm a gazdasejt genómjával egyesül, kedvező helyzetet teremt a gazdasejt átíró/átfordító mechanizmusának működéséhez, hogy önmagát megismételje. Egyesüléskor a vírus a gazda DNS-től gyakorlatilag nem különböztethető meg és ebben az állatpoban a vírus addig létezhet, amíg a sejt él. Minthogy ilyen formában gyakorlatilag megtámadhatatlan, minden kezelésnek az életciklus más állapotára kell irányulnia és szükségképpen addig kell folytatódni, amíg minden vírushordozó sejt el nem hal. A retrovírusokat reprodukálhatóan izolálták AIDS-ben szenvedő betegkből és jelenleg humán immunhioány vírusként (HÍV) ismerik, de ismert mint humán T-sejt limfotropikus vírus III (HLV III), AIDS-szel összefüggő retrovirus (ARV) vagy limfadenopátiával kapcsolatos vírus (LAV). Ez a vírus elsősorban az OKT4 felületi markért hordozó T-sejteket fertőzi és pusztítja és manapság az AIDS kórokozójaként fogadják el. A betegek fokozatosan elvesztik T-sejtjeiket, felborul az immmun-rendszer, csökken a fertőzésekkel szembeni ellenállóképesség és megnő a gyakran halálos kimenetelű fertőzések iránti hajlam. Ily módon az AIDS-ben szenvedő betegek halálát gyakran előforduló fertőzések, így például tüdőgyulladás vagy vírusos eredetű rákos megbetegedés és nem közvetlenül a HÍV fertőzés okozza. Az utóbbi időben a HÍV vírusokat más szövet-típusokból, így például a T4 markert kifejező B-sejtekből, makrofágokból és a központi idegrendszer vérrel nemkapcsolatos szöveteiből is izolálták. A központi idegrendszernek ez a fertőzése a betegeknél klasszikus AIDS tüneteket okoz és fokozatosan kifejlődő demyelisinatiót okoz, amely elgyengüléshez, encephalopathiahoz, progresszív disarthriahoz, ataxiához és dezorientációhoz vezet. További, a HÍV fertőzéssel összefüggő tünetek még a tünetmentes hordozó-állapot, a progresszíve általánosított lymphadenopatia (PGL) és az AIDS-szel kapcsolatos complex (ARC). Azt tapasztaltuk, hogy bizonyos 3’-fluor-2,’3’-didezoxi-nukleozidok alkalmasak vírusfertőzések, 1 különösen retrovírusok, speciálisan HÍV vírus által okozott fertőzések, így AIDS, PGL, ARC és HIV- hordozó betegségek kezelésére és megelőzésére. Ennek alapján a találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű 3’-fluor-2’,3’-didezoxi-nukleozidok, és ilyen vegyületeket tartalmazó, a fenti vírusfertőzések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménynek előállítására. Az (I) általános képletben B jelentése (B) általános képletű csoport, amelyben R" jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport, és R3 jelentése 3-6 szénatomos cikloalkil-amino-, előnyösen ciklopropil-amino-, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú alkoxi-, előnyösen metoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkoxi-, előnyösen ciklopentoxi-csoport vagy 5- vagy 6-tagú telített 1 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, amely a benne levő nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a purinvázhoz, előnyösen például piperidinilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen nagy aktivitásúak humán retrovírusok, így például a humán T-sejt limfotropikus vírusok (HTLV), különösen a HTLV-I, HTLV-II és HIV (HTLV-III) vírusokkal szemben. Az (I) általános képletű vegyületek előnyösen alkalmazhatók retrovírusok által okozott fertőzések egyéb klinikai tüneteinek kezelésére és megelőzésére, így például a következő esetekben: Kaposiszarkóma, thromopenia purpura, AIDS-szel összefüggő complex, AIDS-antitestet hordozó betegeknél, vagy akik seropozitívek AIDS-szel szemben, valamint krónikus neuroalgiai esetekben, így például sclerosis multiplex vagy trópusi spastic paraparasis esetében. A vegyületek alkalmasak továbbá HTLV-I, HTLV-II, HTLV-IV és HIV-2, valamint egyéb más AIDS-szel kapcsolatos retrovirus okozta és immunhiány-okozta betegségek, fertőzések kezelésére és megelőzésére, valamint psoriasis esetében. Az (I) általános képletű vegyületek hatásosak továbbá olyan vírusokkal szemben is, amelyek retrovírusok és amelyek a retrovírusokhoz hasonló DNS-vírusok és amelyek az élet-ciklus alatt a gazda-genómba beépülnek, azaz hatásosak a retrovírus-szerű DNS-vírusokkal szemben is. Ily módon alkalmazhatók retrovirus- vagy retrovírus-szerű fertőzések kezelésére és megelőzésére is. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egyaránt alkalmazhatók humán vagy állatgyógyászati készítmények hatóanyagaként. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 3-6 szénatomos cikloalkil-amino-csoport és amelyekben R2 jelentése aminocsoport és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-csoport. Néhány konkrét vegyület például a következő: 1. 6-ciklopropil-amino-9-(béta-D-2,3-didezoxi- 3-fluor-ribofuranozil)-9H-purin 2. 2-amino-6-metoxi-9-(béta-D-2,3-didezoxi-3- fluor-ribofuranozil)-9H-purin 3. 6-ciklopentoxi-9-(béta-D-2,3-didezoxi-3-fluor-ribofuranozil)-9H-purin 4. 6-izopropoxi-9-(béta-D-2,3-didezoxi-3-fluor-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
