200931. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyhatású nukleozidok előállítására
HU 200931 B ribofuranozil-9H-purin 5. 6-piperidinil-9-(béta-D-2,3-didezoxi-3-fluorribofuranozil)-9H-purin A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket más egyéb ismert, gyógyhatású anyaggal együttesen is alkalmazhatjuk a fentiekben részletezett vírusfertőzések kezelésére, így például alkalmazhatjuk a következő HIV-fertőzések kezelésére alkalmas vegyületekkel kombináltan: 3’-azido-3’dezoxi-timidin (zidovudin), más 2’,3’-didezoxinukleozidok, így például 2’,3’-didezoxi-citidin, 2’,3’-didezoxi-adenozin, 2’,3’-didezoxi-inozin, karbociklusos nukleozidok, így például karbovin vagy aciklusos nukleozidok, így például karbovin vagy aciklusos nukleozidok, például aciklovir, interferonok, így például alfa-inerferon, vese kiválasztást gátló anyagok, így például probenicid, nukleozidátvitelt gátló anyagok, így például dipiridanol, valamint immunomodulátorok, így például interleukin II és leukocita marofág kolónia stimuláló faktorok. Az említett vegyületek adagolása történhet egyideűleg akár közös, akár külön készítmény formájában vagy külön időben, így például egymást követően. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények lehetnek orális, rektális, nazális, helyi (például bukkális vagy szublinguális), vaginális vagy parenterális (így például szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intradermális) adagolásra alkalmas készítmények. A legmegfelelőbb adagolási módot az orvos választja meg és függ a beteg állapotától, a fertőzés fajtájától és az adagolni kívánt vegyülettől. A dózis általában 0,1-120 mg testtömegkilogrammonként naponta, előnyösen 0,5-40 mg, még előnyösebben 1-15 mg. A kívánt adagot két, három, négy, öt, hat vagy még több részletben is adagolhatjuk, meghatározott időközönként, amelyek lehetnek egységdózisok, így például 10- 1500 mg, előnyösen 20-1000 mg, még előnyösebben 50-700 mg hatóanyagtartalmú dózisok. A hatóanyagmennyiséget úgy választjuk egy, hogy a plazma-koncentráció csúcsa 1-75 p.mól, előnyösen 2-50 (imól, még előnyösebben 3-30 |xmól értéknél legyen. Ezt elérhetjük, ha például intravénás injekciók esetében a hatóanyag mennyisége 0,15% sóoldatban vagy orális adagolás esetében a bolus 1-100 mg/kg hatóanyag tartalmú. A kívánatos vérszintet folyamatos infúzióval is fenntarthatjuk, amely infúziós készítmény mennyisége 0,01-5 mg/kg/óra vagy szakaszos adagolás esetében 0,4-15 mg/kg. Bár az aktív alkotórészt lehet önmagában is adagolni, azonban előnyösebb gyógyászati készítmények alkalmazása. A jelen találmány szerinti készítmények legalább egy, az előzőekben meghatározott aktív alkotórészt tartalmazó egy vagy több elfogadható hordozóanyaggal, és tetszés szerint más gyógyhatású szerekkel kombinálva. Mindegyik hordozóanyagnak „elfogadható-nak kell lennie olyan értelemben, hogy a készítmény más alkotórészeivel öszszeférhető legyen, és a betegre ne legyen káros. A készítmények magukba foglalják azokat, melyek orális, rektális, nazális, helyi (beleértve a száji és nyelvalatti), vaginális vagy parenterális beleértve a szubkután, intramuszkuláris, intravénás és intra-3 dermális) adagolásra használhatók. A készítmények szokásosan dózisegység formájában adagolhatók és a gyógyszergyártásban bármilyen jól ismert módszerrel előállíthatók. Ilyen módszerek magukba foglalják az aktív alkotórész egy vagy több járulékos alkotórészből álló hordozóanyaggal történő egyesítésének műveletét. Általában a készítmények az aktív alkotórész folyékony hordozóanyaggal, vagy finomeloszlású szilárd hordozóanyaggal, vagy mindkettővel történő egyenletes és alapos egyesítésével állíthatók elő és ha szükséges, a termék formálható. A találmány szerinti orális adagolásra alkalmas készítmények különálló egységekként, mint kapszulák, ostyák vagy tabletták, melyek mindegyike az alkotórész előre meghatározott mennyiségét tartalmazza; mint a porok vagy granulátumok; vagy mint olaj-vízben folyékony emulziók, vagy víz-olajban folyékony emulziók adagolhatók. Az aktív alkotórész pirula, liktárium vagy paszta formájában is adagolható. Az orális készítmények szokásosan további más szereket is tartalmazhatnak, mint amilyenek az édesítőszerek, ízesítőszerek és a sűrítők. A tabletták préseléssel vagy sajtolással készíthetők, tetszés szerint egy vagy több kiegészítő alkotórésszel. A préselt tabletták megfelelő gépen, az aktív alkotórész tetszés szerint kötőanyaggal (povidon, zselatin, hidroxi-propil-metil-cellulóz), csúsztatószerekkel inert hígítóanyagokkal, tartósítószerekkel, szétesést biztosító szerekkel (például nátrium-keményítő-glikolát, térhálósított povidon, térhálósított nátrium-karboxi-metil-cellulóz), felületaktív vagy diszpergálószerekkel kezelve, laza por vagy granulátum formájában történő préseléssel készíthetők. A sajtolt tabletták megfelelően gépen, inert folyékony hígítóanyaggal nedvesített porkeverék sajtolásával készíthetők. A tabletták tetszés szerint bevonhatók vagy vagy vájattal elláthatók, és oly módon formálhatók, hogy az az aktív alkotórész lassú vagy ellenőrzött felszabadulását tegye lehetővé, például különböző arányban hidroxi-propil-metil-cellulóz alkalmazásával, hogy kívánt felszabadulási profilt biztosítson. A tabkettákat olyan bevonattal is elláthatjuk, amelyek biztosítják, hogy a hatóanyag felszabadulása ne a gyomorban menjen végbe. Ez különösen akkor előnyös, ha az (I) általános képletű vegyületben B jelentése purincsoport, mivel ezek a vegyületek savas hidrolízisre érzékenyek. Szájban, helyi adagolásra alkalmas készítmények az aktív alkotórészt ízesítőanyagban, szokásosan cukorban, akácmézgában, tragantban, tartalmazó gyógycukorkák; az aktív alkotórész inert anyagban, mint zselatinban és glicerinben vagy cukorban és akácmézgában, tartalmazó pasztillák; és az aktív alkotórészt erre alkalmas folyékony hordozóanyagban tartalmazó szájvizek. A rektális adagolásra alkalmas készítmények mint végbélkúpok adagolhatók, erre alkalmas anyaggal, például kakaóvajjal vagy szaliciláttal készülnek. A vaginális adagolásra alkalmas készítmények mint pesszárium, tampon, krém, gél, paszta, hab vagy spray kerülhetnek felhasználásra, melyek az aktív alkotórészen kívül az előzőekből ismert vivő-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
