200926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piroxicam homogenizátum és ebből kapszula vagy tabletta előállítására
HU 200926 B A találmány tárgya eljárás piroxicam hatóanyagot tartalmazó homogenizátum és ebből kapszula, vagy tabletta előállítására. A találmány tárgya közelebbről eljárás N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-kar boxamid-l,l-dioxid - a továbbiakban piroxicam - hatóanyagot és vivőanyagokat tartalmazó porhomogenizátum és ebből kapszula vagy tabletta előállítására oly módon, hogy egy súlyrész N-(2-piridil)- 2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxam id-l,l-dioxid hatóanyagot, a hatóanyag tömegére vonatkoztatva kívánt esetben 0,1-5,0 előnyösen 1 tömegrész mannitot, kívánt esetben 0,005-0,15 tömegrész, előnyösen 0,06 tömegrész szilíciumdioxidot összekeverünk és legalább 90%-ban, maximum 30 (j.m, előnyösen 10 p.m részecskeméretre mikronizálunk, vagy a fenti mennyiségű mannitot és/vagy szilíciumdioxidot a mikronizálás után adjuk a hatóanyaghoz, a kapott keveréket legalább 80%-ban 80-200 p,m szemcseméretű porlasztva szárított, felületén 10-20 p.m méretű pórusokat tartalmazó 5- 15, előnyösen 8-18 tömegrész laktózzal, dezintegránssal, előnyösen 0,5-6,0 tömegrész, különösen előnyösen 1,5-4,0 tömegrész kukoricakeményítővel, felületaktív anyaggal, előnyösen 0,005-0,05, különösen előnyösen 0,01-0,02 tömegrész nátrium-laurilszulfáttal, lubrikánssal, előnyösen 0,05-0,5, különösen előnyösen 0,1-0,2 tömegrész magnéziumsztearáttal, kívánt esetben ezek részleges vagy teljes triturátumával homogenizálunk és a kapott homogenizátumot kapszulába töltjük vagy tablettává préseljük. A találmány szerinti készítmény antireumatikus, gyulladásgátló hatással rendelkezik. A piroxicam első kémiai leírását a 3.591.584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Ezen szabadalmi leírásban kapszulára és tablettára vonatkozóan példák találhatók, melyek az alábbi összetételeket ismertetik. Tabletta: piroxicam, nátriumcitrát, alginsav, polivinil-pirrolidon, magnézium-sztearát, Kapszula: piroxicam, kalcium-karbonát, polietilénglikol A fenti szabadalmi leírás sem a tablettára, sem a kapszulára jellemző adatokat, így törési szilárdságot, kopásállóságot, gördülékenységet, szétesési időt, halmazsfirűséget, hatóanyagkioldódást nem közöl. A 66.459 számú európai szabadalmi bejelentés megnövelt oldékonyságú piroxicam etiléndiamin és mono- vagy dietanolamin sók előállításáról számol be. A szabadalmi leírás például között minőségi jellemzők és kioldódási értékek nélkül az alábbi tabletta és kapszula összetételek szerepelnek. Tabletta: piroxicam-etiléndiamin só 5,88 mg kukoricakeményítő USP 34,00 mg magnézium-sztearát 1,04 mg Arányosan hasonló összetételekben állítható elő 10,25 és 50 mg hatóanyagtartalmú tabletta. Kapszula: piroxicam-monoctanolamin só 59,21 mg 1 vízmentes dikalcium-fosz fát 230,10 mg kukoricakeményítő 32,50 mg nátrium-lauril-szulfát 032 mg magnézium-sztearát 2,07 mg Tabletta: piroxicam-monoetanolamin só 23,92 mg mikrokristályos cellulóz 311,03 mg modifikált, előzselatinozott keményítő 84,00 mg magnézium-sztarát 0,945 mg nátrium-laurul-szulfát 0,105 mg Tabletta: piroxicam-monoetanolamin só 23,69 mg vízmentes dikalcium-foszfát 113,37 mg polivinil pirrolidon 50,00 mg modifikált, előzselatinozott keményítő 10,00 mg magnézium-sztearát 2,65 mg nátrium-lauril-szulfát 0,294 mg A piroxicam készítmény előállítási eljárásakor a következő problémák adódnak. 1) Vizes közegben a piroxicam oldékonysága alacsony, ennek elhárítására a 66.459 számú európai szabadalmi leírás piroxicam só alkalmazásáról tudósít. 2) Nedves granulálásos művelet során vizes vagy hidroxil-csoportot tartalmazó granuláló folyadék hatására a készítmény színeződik, nem felel meg a nemzetközi követelményeknek. 3) A gyógyszerkészítmények fontos jellemzője a hatóanyag felszívódásának mértéke, mely az adott készítményeknél költséges biológiai vizsgálatokkal mérhető, ezért nagyon előnyös a különböző kiszerelési formák azonos összetétele. 4) Nedves granulálási eljárásnál a granulátumban a hatóanyag és a segédanyagok homogén eloszlása biztosított, míg a száraz homogenizálásnál nem megfelelően megválasztott segédanyagok esetén különösen a tablettagyártás során a gravitációs típusú töltés miatt fajtázódás léphet fel, ami a hatóanyagtartalom meg nem engedett mértékű szórását okozhatja. Célul tűztük ki olyan homogenizátum előállítását, amely 1) azonos összetételben, piaci igénytől függően egyaránt alkalmas tabletta vagy kapszula előállítására és 2) függetlenül a hatóanyag kristályformájától a tabletta vagy kapszula minőségi paraméterei és kioldódási értékei megfelelőek és 3) a kapott kapszula vagy tabletta hatóanyag szórása megfelelő, továbbá 4) az előállítás során száraz közegben dolgozunk. Ezeknek a követelményeknek egyidejűleg megfelelő készítményről a szakirodalomban utalást nem találtunk. A kísérletek során azt találtuk, hogy az USP XXI standardnak megfelelő piroxicamot tartalmazó készítménnyel a kívánt in vitro kioldódási szintet nem 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
