200925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azelasztint és teofillint vagy azelasztint és ß-mimetikumot tartalmazó szinergetikus gyógyszerkombinációk előállítására
HU 200925 B (retard) tabletták előállítása: 5 g azelasztin-hidrokloridhoz részletekben 200 g hidroxipropil-cellulózt (2%-os vizes oldatának viszkozitása: 150-400 centipoise) és 200 g hidroxipropil-cellulózt (2%-os vizes oldatának viszkozitása: 6-10 centipoise), valamint 400 g teofillin-monohidrátot adunk intenzív keverés közben, majd ezzel a keverékkel ismert módon száraz granulált végzünk, azaz sajtoljuk (brikettezés). Az így kapott terméket (komprimátum) megőröljük úgy, hogy a szemcsék nagysága 0,4 mm alatti legyen, ezután 5 g magnézium-sztearátot keverünk hozzá és a kapott keverékből nyújtott formájú tablettákat (Oblong) préselünk, melyek tömege 810 mg, hosszúságuk 19 mm és szélességük 8 mm. Ezeket a tablettákat azután adott esetben, a szokásos módon, gyomornedvben oldódó filmbevonattal láthatjuk el. Egy-egy tabletta 400 mg teofillin-monohidrát és 5 mg azelasztin-hidroklorid hatóanyagot tartalmaz, melyek időben elnyújtottan válnak szabaddá a készítményből. 7. példa Retard formában kikészített 350 mg teofillinmonohidrátot, valamint 5 mg azelasztin-hidrokloridot tartalmazó keményzselatin-kapszulák készítése: 400 g teofillin-monohidrátot összekeverünk 10 g mikrokristályos cellulózzal és 7 g hidroxipropil-cellulózzal (5%-os oldatának viszkozitása: 75-150 centipoidse). Ezt a keveréket 60 g 6,25%-os vizes hidroxipropil-cellulóz-oldattal elpépesítjük. A nedves masszát átpréseljük egy szokásosan használt lyukacsos lemezen, ahol a lyukak átmérője: 1 mm. Az így keletkezett szálakat a szokásos módon egy megfelelő berendezés segítségével (Spheronizer) darabkákra vágjuk és gömbalakúvá formáljuk. Az így kapott pelleteket szárítjuk, majd szitáljuk. A 800-1200 p,m átmérőjű szitafrakcióból származó 400 g pelletet egy megfelelő (forgó és bólogató mozgást végző) berendezsében, 42,5 g etilcellulóznak és 37,5 g polietilénglikol „1500-nak 720 g kloroformmal készített oldatával végzett bepermetezéssel a szokásos módon bevonjuk. 70 g azelasztin-hidrokloridot 400 g tejcukorral, 97 g kukoricakeményítővel, 100 g mikrokristályos cellulózzal és 9 g nagydiszerzitású szilícium-dioxiddal alaposan összekeverünk, ezt követően a keveréket 250 g 8%-os kukoricakeményítő-csirizzel granuláljuk, a szokásos eljárás szerint. A granulátumot megszárítjuk, majd 1 mm lyukbőségű szitán desztilláljuk, végül 3 g magnézium-sztearátot, valamint 1 g nagydiszperzitású szilícium-dioxidot keverünk hozzá. Az így kapott keverékből 50 mg-ot, az előző bekezdés szerint kapott bevonat pelletekből pedig 465 mg-ot „0-méretű keményzselatinból készült kapszulákba töltünk. A fentiek szerint készített keményzselatin-kapszulák így egyenként 350 mg lassú felszabadulású (retardált) teofillin-monohidrátot, valamint 5 mg azelasztin-hidrokloridot tartalmaznak. 8. példa 30 mg reproteroi-hidrokloridot és 5 mg azelasz-13 tin-hidrokloridot tartalmazó, késleltetett hatású (retard) tabletták előállítása: 600 g reproteroi-hidrokloridot, 100 g azelasztinhidrokloridot, 2200 g hidroxipropil-metilcelulózt (2%-os vizes oldatának viszkozitása: 4000 centipoise), 2600 g porlasztva szárított laktózt és 60 g magnézium-sztearátot összekeverünk, majd ebből 278 mg tömegű kerek tablettákat préselünk, melyek átmérője 9 mm és íveltségi sugaruk is 9 mm. Ezt követően a kapott tablettákat a szokásos módszer szerint olyan filmréteggel vonhatjuk be, amely gyomornedvben oldódik. Egy-egy retardtabletta 30 mg reproterol-hidroklorid és 5 mg azelasztin-hidroklorid hatóanyagot tartalmaz. 9. példa Egyéb ß-mimetikumokkal kombinált készítmények előállítási eljárás: a) Retard tabletták 7,5 mg terbutalin-szulfát és 5 mg azelasztin-hidroklorid hatóanyaggal: 150 g terbutalin-szulfátot, 100 g azelasztin-hidrokloridot, 960 g hidroxipropil-metilcellulózt (2%os vizes oldatának viszkozitása: 4000 centipoise), 1170 g porlasztva szárított laktózt és 20 g magnézium-sztearátot összekeverünk, majd ebből a keverékből kerek tablettákat préselünk. A tabletták tömege egyenként 120 mg, átmérőjük 6 mm, íveltségi sugaruk 6 mm. Ezt követően a kapott tablettákat a szokásos módszerrel gyomornedvben oldódó filmbevonattal láthatjuk el. Egy-egy retardtabletta 7,5 mg terbutalin-szulfátot és 5 mg azelasztin-hidrokloridot tartalmaz. b) Retard tabletták 10 mg salbutamol-szulfát és 5 mg azelasztin-hidroklorid hatóanyag-tartalommal: A fenti a) pont szerint dolgozunk azzal az eltéréssel, hogy a 150 g terbutalin-szulfát helyett 200 g salbutamol-szulfátból indulunk ki és az 1170 g porítva szárított laktóz helyett csak 1120 g-ot alkalmazunk. c) 5 mg fenoterol-hidrobromidot és 5 mg azelasztin-hidrokloridot tartalmazó retard tabletták: Ugyancsak a jelen példa a) pontjában megadott eljárást valósítjuk meg, de a 150 g terbutalin-szulfát helyett 100 g fcnoterol-hidrobromidból indulunk ki és az 1170 g porlasztva szárított laktóz helyett csupán 1220 g-ot alkalmazunk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás azelasztint és teofillint vagy azelasztint és legalább egy ß-mimetikumot, vagy e hatóanyagok fiziológiailag elfogadható sóit tartalmazó szinergetikus gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 tömegrész 4-(p-klór-benzil)-2-(N-metil-perhidrozepinil)-(4)-l-(2H)-ftala zinont (zelasztint) és 0,1-100 tömegrész egy vagy több következő ß-mimetikumot: 7-[3-/(ß,3,5-trihidroxi-fenetil)-amino/-propil]-teofillin (repróiéról), a-/(t-butil-amino)-metil/-4-hidroxi-m-xilola,a’-diol (salbutamol), a-/(t-butiI-amino)-metiI/-3,5-dihidroxi-benzilalkohol (terbutalin), 3,5-dihid-14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
