200924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás terfenadint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200924 B kb. 1-5%, előnyösen kb. 3% mennyiségű, kb. 28 - kb. 30% metoxi- és kb. 7-kb. 12% hidroxi-propiltartalmú és kb. 5.10'3 Pa.s viszkozitású hidroxi-propil-cellulóz, kb. 0,5-2%, előnyösen kb. 1% magnézium-sztearát és 0,1-1,0%, előnyösen kb. 0,3% amorf szilícium-dioxid. A fenti mennyiségeket tömegszázalékokban adtuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények adalékanyagait a szakmában ismert, szokásos módszerekkel, a hagyományos receptek és gyártástechnológiák alkalmazásával dolgozzuk fel orális dózisformájú készítményekké. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósításában a következő módon dolgozunk fel szilárd egységdózisokat tablettákká: A nemionos vagy kationoß felületaktív anyag vizes oldatát és az egyéb vízoldható adalékanyagokat (mint például aHPMC) zártkeverőben összekeverjük a hatóanyaggal, így az a-[4-(l,l-dimetil-etil)-fenil]-4-(hidroxi-difenil-metil)-l-piperidin-butanol lal vagy sójával, mikrokristályos cellulózzal, a kalcium-karbonát teljes mennyiségével vagy egy részével, és adott esetben előzselatinált keményítővel. Az így kapott granulátumot megszárítjuk, egyenleges méretűre őröljük, majd zárt keverőben elkeverjük a megmaradt adalékokkal, például adott esetben a kalcium-karbonát maradék mennyiségével, amorf szilícium-dioxiddal, előzselatinált kukoricakeményítővel, keményítő-glikolát-nátriummal és magnézium-sztearáttal. A teljes keveréket azután hagyományos tablettázógépeken, a szokásos körülmények között dolgozzuk fel tablettákká. A találmány szerinti eljárással előállított tablettákat a gyógyszeriparban ismert és általánosan használt módszerek alkalmazásával film- vagy cukorbevonattal láthatjuk el. A találmány oltalmi köre a bevonatos tabletták előállítására is kiterjed. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények adalékanyagait a szakmában ismert, szokásos módszerekkel, a hagyományos receptek és gyártástechnológiák alkalmazásával dolgozzuk fel orális dózisformájú készítményekké. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósításában a következő módon dolgozzuk fel szilárd egységdózisokat tablettákká. A nemionos vagy kationos felületaktív anyag vizes oldatát és egyéb vízoldható adalékanyagokat (mint például a HPMC) zártkeverőben összekeverjük a hatóanyaggal így az a-[4-(l,l-dfimetil-etil)-fenil]-4-(hidroxi-difenil-metil)-l-piperidin-butanol lal, mikrokristályos cellulózzal, a kalcium-karbonát teljes mennyiségével vagy egy részével, és adott esetben előzselatinált keményítővel. Az így kapott granulátumot megszárítjuk, egyenletes méretűre őröljük, majd zárt keverőben elkeverjük a megmaradt adalékokkal, például adott esetben a kalciumkarbonát maradék mennyiségével, amorf szilíciumdioxiddal, előzselatinált kukoricakeményítővel, keményítő-glikolát-nátriummal és magnézium-sztearáttal. A teljes keveréket azután hagyományos tablettázógépeken, a szokásos körülméynek között dolgozzuk fel tablettákká. A találmány szerinti eljárással előállított tablettákat a gyógyszeriparban ismert és általánosan használt módszerek alkalmazásával film- vagy cu3 korbevonattal láthatjuk el. A találmány oltalmi köre a bevonatos tabletták előállítására is kiterjed. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények in vitro oldhatósága megfelelő mértékű, ami azt mutatja, hogy a hatóanyag a készítményből azonnal felszabadul, és biológiai hozzáférhetősége kielégítő. Az „azonnali felszabadulás a jelen leírásban azt jelenti, hogy a készítmény nem késleltetett hatóanyag-leadású. Az alábbi példák a találmány néhány előnyös megvalósítását illusztrálják, a találmány oltalmi körét semmiféle módon nem korlátozzák. 1. példa 60 mg-os tabletták orális beadóra 360 g a-[4-(l,l-dimetil-etil)-fenil]-4-(hidroxi-difenil-metil)-l-piperidin-butanolt, 1150 g mikrokristályos cellulózt, 495 g (nehéz) kalcium-karbonátot, és 743 g előzselatinált kukoricakeményítőt 10 percen át keverőgépben keverünk, majd hozzáadunk 99 g Polysorbate 80-at, 1,9 liter tisztított vízben feloldva, és addig folytatjuk a keverést, míg megfelelő granulátum alakul ki. Ezt a granulátumot 10-es lyukbőségű sátán átnyomjuk, kb. 17 órán át 74 °C-on szárítjuk, ekkor O’Haus-féle nedvességmérővel 40 V feszültségen 20 percen át mérve a granulátum nedvességére kb. 2,0 és kb. 2^% közötti értéket kapunk. Ekkor 264 g előzselatinált kukoricakeményítőt, 165 g keményítő-glikolát-nátriumot és 18,15 g magnézium-sztearátot adunk hozzá, és kb. 2 percig keverjük. . 1 cm-es kerek, síklapú, szögben vágott szélű tablettabélyegző alkalmazásával 550 mg-os, 9-10 kp keménységű tablettákat sajtolunk. A fenti eljárással 6000 db tablettát kapunk az alábbi összetétellel: 4 Komponens Mennyiség Összetétel mg/tabletta tömeg% Hatóanyag* 60,0 10,9 Polysorbate 80 16,5 3,0 Kalcium-karbonát 82,5 15,0 Mikrokristályos-cellulóz 192,5 35,0 Előzselatinált kukorica-167,8 30,5 keményít Keményítő-glikolát-27,5 5,0-nátrium Magnézium-sztearát 3,025 0,55 xa-[4-(l,l-dimetil-etil)-fenil]-4-(hidroxi-difenil -metil)-l-piperidin-butanol. A fenti módon előállított tabletták oldhatóságának meghatározására az USP Paddle módszert alkalmazzuk. Egy tablettát 900 ml légtelenített, 37 + 5 °C fokon tartott 0,ln sósav-oldatban behelyezünk és 50 fordulat/perc sebességre beállított USP Rotating Paddle készülékbe. 60 perc elteltével az oldatból aliquot mintát veszünk, és nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás módszerrel (HPLC) vizsgáljuk a -f4-(l,l-dimetil-etil)-fenil]-4-(hidroxi-difenil-metil)-l-piperidin-butanolra. A 6 db tabletta mérési eredményének átlagolásával kapott eredmény azt mutatja, hogy 60 perc 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
