200924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás terfenadint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200924 B 5 6 alatt az a-{4-(l,l-dimetil-etil)-fenil]-4-(hidroxi-difenil-metil)-l-piperidin-butanol 87,8%-a oldódott fel (az értékek 86,1 és 89,2% között változtak). A fenti eljárást követve tablettákat állítunk elő azzal a különbséggel, hogy Polysorbate 80 helyett cetil-piridinium-kloridot alkalmazunk. 3 db ilyen tabletta oldhatósági mérésének átlagértékei azt mutatják, hogy 60 perc után az a-[4-(l,l-dimetiletil)-fenil]-4-(hidroxi-difenil-metiI)-l-piperidinbutanolnak 103%-a ment oldatba (az eredmények 102 és 105% között változtak). 2. példa 120 mg-os tabletták orális beadásra 432 kg a-[4-(l,l-dimetil-etil)-fenil]-4-(hidroxidifenil-metil)-l-piperidin-butanolt, 10,57 kg mikrokristályos cellulózt, és 1,44 kg (nehéz) kalciumkarbonátot aprítókés alkalmazásával 10 percen át keverőgépben keverünk. Ezután a keverést folytatva lassan hozzáadunk 0,54 kg hidroxi-propil-metilcellulózt (29,10; 5.10'3 Pa.s) és 0,18 kg por alakú poli(etilén-gükol) 8000-nek 7,9 liter tisztított vízzel készült oldatát. További kb. 2 perces keverés közben lassú ütemben annyi tisztított vizet adunk hozzá, hogy megfelelő granulátum alakuljon ki (18 kg keverékhez kb. 0,5 litert). A keverést további kb. 3 percen át folytatjuk. A granulátumot fluidágyas szárítóban 70 °C-on addig szárítjuk, míg víztartalma Computrac nedvességmérő készülékkel 115 °C-on mérve kb. 1,0- 2,0%-ra csökken. Ezután a megszárított granulátumot 2A.125 lyukméretű szitán áteresztjük, majd kb. 5 percen át keverjük 0,72 kg kalcium-karbonát és 0,054kg amorf szilícium-dioxid keverékével, melyet előzőleg 0,84 mm lyukbőségű szitán átszitáltunk. A fenti keverékhez hozzáadunk 0,18 kg,037mm lyukbőségű szitán áteresztett magnézium-sztearátot, és még 5 percen át keverjük. Megfelelő tablettaprés alkalmazásával 500 mgos, 12-15 kp keménységű tablettákat sajtolunk. A fenti eljárással 1000 db tablettát kapunk az alábbi összetétellel: Komponens Hatóanyag* Poli(etilén-glikol) 8000b Kalcium-karbonát Mikrokristályos cellulóz HPMC (2910,5 cp)c Magnézium-sztearát Szilícium-dioxid, amorf Mennyiség Összetétel mg/tabletta t% 120 24,0 5 1,0 60 12,0 293,5 58,7 15 3,0 5 1,0 1,5 0,3 xa-[4-(l,l-dimetil-etil)-feil]-4-(hidroxi-difenil -metil)-l-piperidin-butanol, bkb. 8000-es átlagmóltömegű poli(etilén-glikol), ckb. 28-30% metoxi- és kb. 7-12% hidroxi-propil-tartalmú, kb. 5.10*3 Pa.s viszkozitású hidroxipropil-metil-cellulóz. A fenti módon előállított tabletták oldhatóságának meghatározására az USP Paddle módszert alkalmazzuk. Egy tablettát 900 ml légtelenített, 37 + 5 °C fokon tartott 0,ln sósav-oldatban behelyezünk az 50 fordulat/perc sebességre beállított USP Rotating Paddle készülékbe. 45 perc elteltével az oldatból aliquot mintát veszünk, és nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás módszerrel (HPLC) vizsgáljuk a-[4-(l,l-dimetil-etil)-fenil]-4-(hidroxi-dife- 5 nil-metil)-l-piperidin-butanolra. A 6 db tabletta mérési eredményének átlagolásával kapott eredmény azt mutatja, hogy 45 perc alatt az a -f4-(l,l-dimetiI-etil)-fenil]-4-hidroxi-difenil-metil)-l-piperidin-butanol 80,0%-a oldódott 10 fel (az értékek 783 és 85,9% között változtak). A fenti eljárást követve tablettákat állítunk elő azzal a különbséggel, hogy az 1,6 tömeg% HPMC-t (29,10; 10'%#a.s) és 60,1 tömeg% mikrokristályos cellulózt alkalmazunk. 6 db ilyen tabletta oldható- 15 sági mérésének átlagértékei azt mutatják, hogy 45 perc után az a-[4-(l,l-dimetil-etil)-feml]-4-(hidroxi-difenil-metil)-l-piperidin-butanolnak 81,7%-a ment oldatba (az eredmények 78,5 és 85,5% között változnak). 20 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás gyors hatóanyagfelszabadulást biztosí-25 tó, szilárd gyógyszerkészítmény előállítására, mely hatóanyagként a -{4-(l,l-dimetil-etil)-fenil]-4-(hidroxi-difenil-metil)-l-piperidin-butanolt vagy valamely gyógyászatiig elfogadható sóját tartalmazza, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag terápiásán ha- 30 tásos mennyiségét a készítmény teljes tömegére számítva 0,1-6 t%-nyi, egy vagy több nemionos vagy kationos felületaktív anyaggal, így poli(oxi-etilénszorbitán) egy zsírsav-észterével, egy poli(etilénglikol)-lal vagy egy kvatemer ammóniumsóval, 2- 35 50 t% kalcium-karbonáttal és adott esetben más adalékanyagokkalelkevervegyógyászerkészítménynyé dolgozzuk fel. (Elsőbbsége: 1987.11.04.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményben dózisonként 60 mg a -4 40 (l,l-dimetil-etil)-feml]-4-(hidroxi-difenil-metil)-l -piperidin-butanolt alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.11.04. ) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményben dózisonként 120 mg a -f4-45 (l,l-dimetil-etil)-fenil]-4-(hidroxi-difeml-metil)-l -piperidin-butanolt alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.11.04. ) 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nemionos felületaktív anyagot a készít-50 ményre számítva 0,5-4 t%-os mennyiségben alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.02.05.) 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nemionos felületaktív anyagot a készítményre számítva 1-3 t%-os mennyiségben alkal-55 mázzuk. (Elsőbbsége: 1988.02.05.) 6. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nemionos felületaktív anyagként Polysorbate 80-at alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.10.07.) 7. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezik ve, hogy felületaktív anyagként poli(etilén-giikol)-t alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.02.05.) 8. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kalcium-karbonátot 2-25 t%-os mennyiségben alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 65 1988.02.05.) 4
