200923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nicorandilt tartalmazó percutan felszívódást biztosító gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200923 B A találmány tárgya eljárás percutan felszívódást biztosító, hatóanyagként nicorandilt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány közelebbről olyan percutan felszívódó gyógyszerkészítményekre, így például tapaszokra, laprétegekre (a továbbiakban ezeket is a tapaszokhoz tartozóknak tekintjük) és kenőcsökre stb. vonatkozik, amelyek a bőrön keresztül kitűnően felszívódnak és gyógyászati komponenseik vonatkozásában igen stabilak. Az alábbiakban röviden összefoglaljuk a találmány előzményeit. A nicorandil - kémiai neve: N-(2-hidroxi-etiI)nikoíiriamid-nitrát -, amely különböző eredetű angina pectoris betegségek hatásos gyógyszere olyan módon fejti ki hatását, hogy a koszorúereket tágítja és megakadályozza a koszorúvénák kontrakcióját, anélkül, hogy számottevő hatása lenne a szív vérkeringésére vagy a szívműködésre (1.58-17463 számú japán szabadalmi bejelentés). A nicorandil, mint orálisan alkalmazandó gyógyszer kereskedelmi forgalomban van. Az orális gyógyszerformák felszívódási sebessége azonban általában a gyomor- és bélrendszer állapotától, így például a pH-tól, egyéb jelenlevő anyagoktól stb. függ, és ezért nehezen valósítható meg ilyen esetekben tartós, állandó sebességgel történő fokozatos felszívódás. A nicorandil orális adagoláskor mellékhatások, így például ortosztatikus hipotenzió, fejfájás, fordulhatnak elő, amelyeket a nicorandil hirtelen megnövekedett vérszintje vált ki. Ismert, hogy olyan gyógyszerek esetében, amelyek orális adagolásakor egyenletes sebességgel végbemenő felszívódás nehezen érhető el, percutan felszívódó gyógyszerkészítményeket lehet alkalmazni. Az angina pectoris gyógyszeres kezelésére alkalmas készítmények egyik jellegzetes képviselője a nitroglicerin tapasz készítmény (56-133 381 számú japán közrebocsátási irat). A fentiekben említett nicorandil készítmény tafiasz formában történő előállítását már javasolták, gy például az 59-10513 számú japán közrebocsátási irat szint a nicorandilhoz -70 és -10 °C közötti üvegedési átalakulási ponttal (Tg) rendelkező és közönséges hőmérsékleti értékeken nyomással létrejövő adhéziós tulajdonsággal jellemezhető polimert kötnek hozzá, és az így kapott gyógyszerkészítmény valamilyen hordozóanyagra való rétegzéssel tapasszá alakítják. A fenti 59-10513 számú japán közrebocsátási iratban a tapasz gyógyszerkészítmény előállításának alapkövetelményeit ismertetik. Eszerint például a készítmény alapját képező polimer szerkezete a nicorandillal kompatibilis kell hogy legyen, továbbá a nicorandil az alapanyagban nem kristályosodhat ki, és abból, a bőrbe való felszívódáshoz, megfelelő sebességgel kell felszabadulnia stb. Meg kell jegyezni azonban, hogy a nicorandil magas hőmérsékleten vagy magas nedvességtartalmú helyen vagy oldatban viszonylag bomlékony (Iyakuhin Kenkyu, 14 (6) 963-979. o. 1983), az idézett követelményeknek megfelelő percutan felszívódó követelményeknek megfelelő percutan felszívódó ágensek között a nicorandil igen bomlékony, és így a gyógyszerkészítmények esetében megkívánt hosszú idejű 1 tároláshoz szükséges stabilitás nem biztosítható. A találmány tárgya közelebbről olyan percutan adagolható és felszívódó gyógyszerkészítmény előállítása, amely a fent ismertetett, korábban ismert gyógyszerkészítményeket azok számos hátrányos tulajdonságának és hiányosságának kiküszöbölésével felülmúlja, s amely egy alapanyagot és ebben egyenletesen diszpergált nicorandil és/vagy nicorandilsó legalább 2 pm közepes átmérőjű finom kristályait tartalmazza. A találmány szerinti eljárással előllított gyógyszerkészítményelőnyösen percutan felszívódást fokozó szert tartalmaz. Előnyösen a nicorandil és/vagy nicorandilsó részecskék átlagos átmérője 4-30 pm. A fentiekben ismertetett gyógyszerkészítmény előnyösen tapasz vagy kenőcs készítmény. A találmány szerint a percutan felszívódó tapasz gyógyszerkészítményt olyan módon állítjuk elő, hogy nicorandilt és/vagy sóját valamilyen, nicorandilt jól oldó oldószerben, az alapanyagot valamilyen, a nicorandilt rosszul oldó oldószerben feloldjuk, és a két oldatot összekeverjük, majd a kapott keverékből - amely 2-30 pm közepes átmérőjű kristályok formájában lecsapott nicorandilt tartalmaz - a jól és rosszul oldódó oldószereket gondosan eltávolítjuk. A fenti oldat-keverék előnyösen percutan felszívódást elősegítő szert is tartalmaz. A fenti előállítás egyik előnyös kivitelezése során az oldat-keveréket valamilyen hordozóanyagra visszük fel, és így az oldószerek szárítással történő gondos eltávolításával olyan tapadó réteggel rendelkező tapaszt kapunk, amely a nicorandilt flexibilis hordozón tartalmazza. Kenőcs alapanyagként előnyösen hidrofób alapanyagot tapasz alapanyagként, előnyösen valamilyen tapadó gumi típusú alapanyagot használunk. Tapadó gumi alapanyagként előnyösen 1,4-ciszpolibutadiént használhatunk. A nicorandil sójaként előnyösen nicorandil és valamilyen szerves sav sóját használjuk és a szerves savfumársav, oxálsav, szalicilsav, borkősav, glutársav, maleinsav vagy p-toluolszulfonsav legalább egyike. Percutan felszívódást elősegítő szerként előnyösen l-dodecil-azacikloheptán-2-ont használunk. Percutan felszívódást elősegítő szerként előnyösen zsírsav-észterek és amidkötést tartalmazó vegyületek kombinációját is használjuk; és amidkötést tartalmazó az alábbi vegyületcsoportok legalább egyikét alkalmazzuk: N-acil-szarkozin, zsírsavak monoetanolamidjai, zsírsavak dietanolamidjai és zsírsavak mono-, ill. dietanolamidjaiból alkilénoxiddal kapott adduktok. Jól oldó oldószerként előnyösen legalább az alábbiak egyikét használjuk: tetrahidrofurán, diklór-metán és kloroform, míg rosszul oldó szerként előnyösen legalább a n-hexán, ciklohexán, n-pentán, ciklopentán, n-heptán, cikloheptán, toluol és freon egyikét alkalmazzuk. A fentiek alapján a találmány tárgya közelebbről eljárás percutan adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, amelyben a hatóanyagként alkalmazott nicorandil és/vagy nicorandilsó stabilitása kiváló, ily módon a készítményt hosszú ideig 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
