200923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nicorandilt tartalmazó percutan felszívódást biztosító gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200923 B lehet tárolni és a készítmény felhasználásakor az említett hatóanyag felszabadulás és/vagy bőrön át való felszívódása kiváló. Az említett kiváló tulajdonságú gyógyszerkészítmény például tapasz vagy kenőcs lehet. Az alábbiakban ismertetjük a találmány előnyös kivitelezési módjait. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményben alapanyagként olyan anyagokat használunk, amelyeket tapaszok és kenőcsök készítésére általánosan használnak, összhangban a készítmény céljaival. Általában a bőrhöz való tapadás, a hatóanyag felszabadulásának sebessége a készítményből és a hatóanyagok stabilitása szempontjait figyelembevéve hidrofób alapanyagokat használunk. Kenőcs készítmény alapanyagként, fehér vazelint, folyékony paraffint vagy három közepes hosszúságú alkilláncot tartalmazó zsírsav-triglicerideket; előnyösen fehér vazelint és folyékony paraffint használunk. Tapasz készítmény alapanyagként általában olyan alapanyagokat használhatunk, amelyek közönséges körülmények között nyomás hatására adhéziós tulajdonságokkal rendelkeznek. így például az alábbi anyagok jönnek számításba: poli(vinil-alkil-éter), polimetakrilát, poliuretán, poliamid, etilén-(vinil-acetát) kopolimer, (alkil-akrilát)-akrilsav kopolimer, poliizoprén gumi, SIS (sztirol-izoprén-sztirol kopolimer), sztirol-butadién gumi, poliizobutilén gumi, izobutilén-iroprén gumi, természetes gumi, 1,4-císz-polibutadién és szilikon gumi. Különösen előnyösek a következők: poliizoprén gumi, poiiizobutilén gumi, izobutilén-izoprén gumi, 1,4-cúz-polibutadién, szilikon gumi stb., amelyek csaknem teljesen inkompatibilisek a nicorandillel. A gumi típusú alapanyagok és különösen 1,4-cúzpoübutadiént vagy szilikon gumit tartalmazó alapanyagok előnyösek. Az 1,4-cwz-polibutadiént előnyösen 20-80 t%-nyi mennyiségben használjuk az alapanyagban. 1,4-dsz-polibutadién jelenlétében a nicorandil stabilitása és felszabadulása fokozódik. Abban az esetben, ha az 1,4-mzpolibutadién mennyisége 80 t%-nál nagyobb, úgy a készítmény tapadása valamelyest csökken. A fentiekben ismertetett alapanyagokat két vagy több anyag keverékeként, valamint adott esetben stabilizátorokkal, tartósítószerekkel, diszpergálószerekkel, ragasztó-, lágyítószerekkel, töltőanyagokkal, antioxidánsokkal együtt használhatjuk. A gyógyszerkészítményben lévő nicorandil sója formájában is jelen lehet. Ilyen nicorandilsóként gyógyászatiig elfogadható szerves és/vagy szervetlen savakkal képzett nicorandilsók jöhetnek számításba. Savkomponensként így például az alábbiak: hidrogén-klorid, oxálsav, p-toluolszulfonsav, fumársav, maleinsav, szalicilsav, borkősav, glutársav stb. A nicorandil sójává alakításával stabilitása fokozódik. Nicorandilsót vagy olyan módon állítunk elő, hogy nicorandilhoz a fenti savak valamelyikét adjuk, még a gyógyszerkészítmény előállítása előtt, vagy a sót a készítmény előállításakor (ezt az alábbiakban részletezzük) képezzük úgy, hogy a fenti savak valamelyikét a készítmény alapanyagához adjuk, mindkét úton készült sót használhatjuk. Ha az 3 utóbbi módszer szerint járunk el, a savat a teljes keverékre vonatkoztatva 0,11% vagy ennél nagyobb, előnyösen 0,1-201% mennyiségben alkalmazzuk. E százalékban megadott értékek a kenőcs és kúp készítmények esetében azok teljes tömegére vonatkoznak, viszont tapaszok esetén a hordozót nem értjük bele a teljes tömegbe. Az alábbiakban előforduló tartalomértékek, például felszívódást elősegítő szer tartalom stb. jelentését is ugyanígy értelmezzük. A gyógyszerkészítményben a nicorandil és/vagy sójának (továbbiakban nicorandil(só)-nak jelöljük) mennyisége 0,1-30 t%, előnyösen 2-15 t%. Minthogy a találmány szerinti eljárással előállított készítmény alapanyagok nicorandil(só)-val való kompatibilitása gyenge, a készítményben a fenti mennyiségben lévő nicorandil(só) legnagyobb részét az alapanyagban alaposan diszpergáljuk. A hatóanyag-granulátum mérete ez esetben legalább 2 ixm. Abban az esetben, ha a közepes átmérő kisebb, mint 2 pim, úgy a stabilitás csökken. A granulátumok átmérőjének nincs felső határa, mindazonáltal legfeljebb 50 ptn részecske átmérő esetében valósul meg a hatóanyag megfelelő mértékű felszabadulása. Különösen előnyös, ha a részecske átmérő 4 és 30 pm között van. Á részecske átmérőt mikroszkopikusan (Powders Engineering Shiego Miwa, Asakura Books) Feret-módszerrel határozzuk meg. A fent megadott részecske átmérőjű nicorandil(só) granulátum előállítását például olyan megadott módon végezzük, hogy a hatóanyagot például golyós vagy füvókás malomban porítjuk, majd az előnyös méretre szitáljuk; vagy a hatóanyagot tartalmazó oldathoz a nicorandil(só)-t rosszul oldó oldószer hozzáadásával a nicorandil(só)-t finom részecskék formájában leválasztjuk. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény adott esetben percutan felszívódást elősegítő anyagot tartalmaz, amely a hatóanyag felszívódását növeli. Korlátozás nélkül bármilyen, a percutan felszívódást elősegítő anyagot használhatunk, különösen előnyös az l-dodecil-azacikloheptán-2-on és/vagy az olyan keverék, amely egy amidkötést tartalmazó vegyületből és zsírsav észterekből álL Amidkötést tartalmazó vegyületből és zsírsav észterekből áll. Amidkötést tartalmazó vegyületként legalább egyet az alábbiak közül használunk: N-acil-szarkozin, zsírsavak monoetanol-amidjai, zsírsvak dietilamidjai, zsírsavak mono- és dietanol-amidjaiból alkilénoxiddal kapott adduktumai. Természetesen ezen kívül más felszívódást elősegítő anyagot is használhatunk. A felszívódást elősegítő anyagként említett 1-dodecil-azacikloheptán-2-on a kereskedelemben beszerezhető (Nelson Research and Development Co., U.S.A.: AZON néven hozza forgalomba. Ismert, hogy e vegyületek különböző hatóanyagok, így például gyulladáscsökkentők, gombaellenes szerek stb. esetében percutan felszívódást fokozó szerként használják (52-1035, 57-142918, 58- 210026,58-208216,61-27966 számú japán közrebocsátási iratok). Ismert továbbá az is, hogy e vegyületek az említett hatóanyagok nyálkahártyán át történő felszívódásának elősegítésére is használják (61-109 738 számú japán közrebocsátási irat). Ni-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
