200921. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolil-származékot tartalmazó vaginális kúp előállítására
HU 200921 B A találmány tárgyát gombás fertőzések kezelésére alkalmas készítmények előállítási eljárása képezi. Pontosabban, a találmány tárgya olyan új, gombaellenes hatású höveiykúp előállítása, amely gombaellenes hatóanyagként cisz-2-(lH-imidazolil-metil)-3-(2’,6’-difluoro-benzil-oxi)-2r3-dihidro -5-fluoro-benzo[b]tiofént tartalmaz olyan kúpalapanyagban, mely biokompatibilis polimereket, valamilyen felületaktív anyagot és egy abszorbens anyagot tartalmaz, növényi olaj fázisban. A kúpok a hüvely nyálkahártyáján maradnak, és hosszantartó hatást biztosítanak. A 4 352 808 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a gombaellenes és baktériumellenes hatású 3-aralkil-oxi-23-dihidro-2-(lH- imidazol-metil)-benzo[b]-tiofén vegyületeket tárgyalja. A találmányunknál felhasznált vegyidet, a cisz-2-(lH-imidazolil-metil)-3-(2’,6’-difluoro-ben zil-o»)-2,3-dihidro-5-fluoro-benzo[b]tiofén a 4 695 579 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1. példája és a 185 381 sz. európai szabadalmi leírás szerint állítható elő. A hüvelyfertőzések kezelése során a kúpok a terápiás hatású szer adagolásának hatékony módját biztosítják. Bár a kúpok alkalmazása sikeresnek mondható, számos hátrányuk is van. A jelenleg a kereskedelmi forgalomban lévő hüvelykúpok többsége a hüvelyben olajos vagy vizes folyadékká olvad el, vagy oldódik fel. Az így keletkező folyadék viszont kiszivárog a hüvely-üregből, vagy kilökődik onnan, ami a ruházat szennyeződését és/vagy a szer hatékonyságának a csökkenését eredményezi. A találmány egyik célja tehát olyan hatékony kúp-készítmények előállítása, amelyeknél nem jelentkeznek a korábban alkalmazott kúpok említett hátrányos tulajdonságai. A találmány szerint előállított gombaellenes hatású kúp-készítmény a hüvely nyálkahártyáján maradva a hatóanyagot hosszabb időtartam alatt adja le. A találmány szerinti gombaellenes hatású kúpkészítmény a dsz-2-(lH-imidazolil-metil) -3-(2’,6’difluoro-benzil-oxi)-2,3-dihidro-5-fluoro-benzo[b Jtiofén gombaellenes hatású mennyiségét tartalmazza olyan kúp-alapanyagban, mely biokompatibilis polimereket, valamilyen felületaktív anyagot és egy abszorbens anyagot tartalmaz, növényi olaj formájában. A találmány szerint előállított kúp-készítmény hatékonyan alkalmazható gombák okozta hüvelyfertőzések esetén emlősökban, azaz embernél, macskánál, kutyánál és hasonló emlős fajoknál. A kúp-készítmény könnyen behelyezhető a hüvelyüregbe, ahol ezt követően azonnal megkezdődik a kúp lassú olvadása a testhőmérséklet hatására. Olvadás közben a kúp gél-/krémszerű konzisztenciát (halmazállapotot) vesz fel, miáltal a hüvely nyálkahártyájához tapadva hosszantartó hatékonyságot biztosít. A találmány szerint előállított hüvelykúp-készítmény a hatóanyag, azaz a cisz-2’(lH-imidazolilmetil)-3-(2’,6’-difluoro-benzil-oxi)-2^-dihidro-5-f luoro-benzo[b]-tiofén gombaellenes hatékonyságú mennyiségét tartalmazza. A találmány szerinti kúpban lévő hatóanyag mennyisége a kúp össztömegének 2-20 tömeg%-a között változhat. Az előnyös 1 hatóanyagmennyiség körülbelül 18 tömeg%. A találmány szerinti kúpból történő hatóanyagleadási időszak - állatkísérletek szerint - hosszúnak bizonyult, 8-12 óráig tartott. A kúp-készítmény biokompatibilis polimer összetevője a polietilén és a poli-(vinil-pirrolidon) kombinációját tartalmazza. A találmány szerint alkalmazott poli-etilén az etilén hompolimerje. Példaként említhetjük a találmány szempontjából előnyös polietilén-homopolimerekre az olyan polietilén viaszokat, melyek Mettler-féle cseppenéspontja 102 °C és 117 °C között van, sűrűsége 0,91- 0,94 g/m, viszkozitásuk pedig 140 #C-on 1,8-4,5-10' 1 Pa.s (Brookfield), és A-C Polietilén 6A, 9A és 617A néven szerezhetők be az „allied Corp., Morristown, NJ. cégtől. A találmány szerint alkalmazott poli-(vinil-pirrolidon) olyan szintetikus, vízben oldódó polimer, mely lényegében lineáris l-vinil-2-pirrolidon csoportokból áll, s ezek polimerizációs foka különböző molekulasúlyú viszonyított viszkozitásával jellemezhető, K-értékben kifejeztve, mely 10 és 95 között változhat. A találmány szerinti készítmény szempontjából előnyös poli-(vinil-pirrolidon)okra (pirrolidinokra) példaként említjük a körülbelül 40000-es átlagos molekulatömegű Povidont (USP K29/32), a PVT K-30-ai, a PVP K-60-at, a PVP K-90-et, melyeket a „GAF Corp., Wayne, N.H. cég állít elő. A találmány szerint előállított kúp-készítményben levő biokompatibilis polimerek összmennyisége a kúp össztömegének 1-6 tömeg%-a között változhat. A biokompatibilis polimerek előnyös mennyisége körülbelül 4 tömeg%. A kúpban lévő biokompatibilis polimer összmennyiségéből 1-5 tömegé lehet a poli-etilén és 0,2-1,0 tömeg% a poli(vinil-pirrolidon). A találmány egyik előnyős megvalósításánál a kúpban lévő biokompatibilis polimerek körülbelül 3,5 tömeg%-ot tesznek ki, és a biokompatibilis polimerek összmennyiségéből 3,0 tönreg%-nyi a polietilén és 0,5% a poli-(viniI-pirrolidon). A találmány szerint előállított kúp-készítményben történő alkalmazás szempontjából előnyös növényi olaj fázis állhat hidrogénezett növényi olajokból, például kókuszolajból vagy pálmamagolajból származó trigliceridekből, Ci2-Ci8-as zsírsavak trigliceridjeiből és hasonló vegyületekből. Előnyösen alkalmazhatnak bizonyult a kókuszolajból és a pálmamagolajból származó trigliceridek keverékének Ci2-Ci8-as zsírsav-trigliceridekkel történő kombinálása. A laurinsav-alapú zsírokkal - amilyen például a kókuszolaj és a pálmamagolaj - alkotott triglicerideknek a találmány szempontjából hasznos példáiként említhetjük a „PVO International Inc. által gyártott Wecobee S-t és a Wecobee FS-t. A Ci2-Ci8-as zsírsavakkal alkotott triglicerideknek a találmány szempontjából hasznos példáiként említhetjük a „Dynamit-Nobel A.G. cég által gyártott Witepsol H15-öt, Witepsol S55-öt és Witepsol W35-öt. A találmány szerinti kúp-készítmény előállításakor szintén jól alkalmazható a „Mediforma (Milano, Olaszország) által gyártott, Suppostal-Es márkanevű készítmény, mely hidrogénezett triglicerideket tartalmaz, zsíralkoholokkal és emulgeá-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
