200917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin- vagy naftiridin-karbonsav- és tetraciklin- -származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200917 B 2 A találmány szinergetikus, antimikróbás hatású, hatóanyagként (I) általános képletű kinolin- vagy naftiridin-karbonsav származékot és (II) általános képletű tetraciklin származékot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. a) Az ismert módon előállított (II) általános képletű vegyületben R3 és R4 jelentése hidrogénatom, ha az ismert módon előllított (I) általános képletű vegyületben X jelentése -CH-csoport, R1 jelentése fluóratom R2 jelentése piperazino-, vagy N-metil-piperazinocsoport, vagy R1 + R2 együttesen metiléndioxicsoport vagy ha X jelentése nitrogénatom akkor R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoport. b) Az ismert módon előállított (II) általános képletű vegyületben R3 és R4 jelentése együttesen további vegyértékvonal, ha az ismert módon előállított (I) általános képletű vegyületben X jelentése -CH-csoport, R1 és R2 együttesen metiléndioxi-csoportot jelent. Az (I) és (II) általános képletű hatóanyagok előállítási módjai például a következők lehetnek: Nalidixsav: 171 869 sz., Oxolinsav: 167 910 sz., Pefloxacin: 196 783 sz., Norfloxacin: 195 801 sz., Doxiciklin: 167 250 sz., Metaciklin: 187 465 sz. magyar szabadalmak. Az antimikróbás terápiában állandó versenyfutás van a mikroorganizmusok alkalmazkodó képessége (rezisztencia kialakulása) és az újabb hatóanyagok előállítása között. Az új hatóanyagok esetében a mikroorganizmusok alkalmazkodása, azaz a rezisztencia, rövidebbhosszabb idő alatt rendszerint kialakul. Különösen gyors rezisztencia kialakulás várható akkor, ha az új anyag már egy régóta használatos hatóanyag származéka; ilyenkor ugyanis a kiindulási hatóanyagra már kifejlődött rezisztenciának - érthetően - a származékokra való módosulása hamarabb jön létre. A rezisztencia kialakulását hátráltatni lehet több hatóanyag együttes adásával, kombinálásával, ilyenkor a kórokozók anyagcseréjét több ponton egyszerre éri támadás, s ennek eredményeként alig, vagy csak sokára alakul ki rezisztencia a kombinációval szemben, s növekszik a kívánatos „cis” hatás. Az antimikróbás^ terápiában a nalidixsav régóta ismert hatóanyag. Újabb származékai közül a norfloxacin (863.429 sz. belga szabadalom) és a perfloxacin (870.576 és 870.917 sz. belga szabadalomnak) igen jó hatást mutat a Gram" kórokozókra, de a Gram+ kórokozók elleni hatása mérsékeltebb. A Tetracyclin szintén régóta ismert antimikróbás hatású vegyület. Származékai közül például a Doxicyclin igen jól hat a Gram+ kórokozókra, viszont a Gram" kórokozók elleni hatása mérsékeltebb. Célul tűztük ki a kétféle hatóanyag típus kombinálásával széles spektrumú gyógyászati készítmények előállítását, amelyek a résztvevő hatóanyagok különböző támadáspontjai miatt megnehezítik az ellenük való rezisztencia kialakulását. A tetraciklin származékok és az (I) általános képletű naftiridin- vagy kinolin-karbonsav-származékok kombinálásakor meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a célul kitűzött feladat elérése mellett a kétféle típusú hatóanyagok egymás hatását nagymértékben szinergetizálták, lehetővé téve ezáltal az effektiv dózisok nagymértékű csökkentését az ezzel járó komoly előnyökkel: csökkentett vagy elmaradó mellékhatások, olcsóbb terápia. Találmányunk tárgya eljárás hatóanyagként a) ismert módon előállított (II) általános képletű vegyületet - ahol R3 és R4 jelentése hidrogénatom és ismert módon előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése -CH-csoport, R1 jelentése fluóratom R2 jelentése piperazino-, vagy N-metil-piperazinocsoport, vagy R1 és R2 együttesen metiléndioxi-csoport, vagy ha X jelentése nitrogénatom R1 jelentése hidrogénatom R2 jelentése metilcsoport b) ismert módon előállított (II) általános képletű vegyületet, ahol R3 és R4 jelentése együttesen további vegyértékvonal és ismert módon előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése -CH-csoport, R1 és R2 együttesen metiléndioxi-csoportot jelent- tartalmazó szinergetikus, antimikróbás hatású gyógyászati készítmény előállítására oly módon, hogy 0,75-60 t % (I) általános képletű - a képletben X, R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - vegyületet és 0,75-75 t % (II) általános képletű - a képletben R3, R4 jelentése a tárgyi körben megadott- vegyületet - mimellett az (I) általános képletű vegyület és a (II) általános képletű vegyület aránya 1:0,05 - 1:50 - valamint adott esetben inert, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat, előnyösen magnézium-karbonátot, magnézium- sztearátot, keményítőt, talkumot, ciklodextrint vagy vizet és egyéb segédanyagként töltőanyagokat, szétesést előidéző anyagokat, sikosítóanyagokat, emulgeáló szereket összekeverünk, és önmagában ismert módon gyógyászati felhasználásra alkalmas formában kikészítünk. A találmány szerinti eljárás során a hatóanyagkombinációban előnyösen valamely (I) általános képletű vegyületet - mely képletben X, R1 és R2 jelentése a korábban megadott - célszerűen norfloxacint (1- etil-6-fluor-7-piperazino-4-oxo-l,4- dihidro-kinolin-3- karbonsav) és doxiciklint (4-dimetil-aminol,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro- 3,5,10,12,12a-pentahidroxi-6- metil-l,ll-dioxo-2-naftacénkarbamoxid) alkalmazhatunk. Hasonlóképpen előnyösen alkalmazhazó hatóanyagként az oxolinsav(l-etil-l,4-dihidro-6,7-metiléndioxi-4-oxo-kinolin-3- karbonsav) és metaciklin (4- dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,5,10, 12,12a-pentahidroxi-6-metilén-l,ll-dioxo-2- naftacénkarboxamid) kombináció. A találmány előnyös megvalósítási módja, ha a hatóanyagokat 1:1 arányban alkalmazzuk. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket szilárd (granula, tabletta, kapszula, drazsé, kúp) félig szilárd (kenőcs stb.) vagy folyékony (injicitálható 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
