200917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin- vagy naftiridin-karbonsav- és tetraciklin- -származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200917 B 2 oldat, szuszpenzió vagy emulzió) formában készíthetjük ki, előnyösen géleket, kenőcsöket, sebhintőporokat, injekciós oldatokat vagy szuszpenziókat, vallamint porammpulla-oldószerampulla kombinációkat állíthatunk elő. 5 A gyógyszerkiszerelési formától függően szokásosan használt hordozóanyagokat, mint például megnéziumkarbonát, magnéziumsztearát, keményítő, talkum, víz, új hordozóanyagként ciklodextrint, valamint egyéb segédanyagokat, mint például töltőanyagok, 10 szétesést előidéző anyagok, sikosító anyagok, emulgeáló szerek alkalmazhatunk az eljárás során. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények orálisan, parenterálisan vagy rektálisan adagolhatók, illetve helyi alkalmazásra kerülhetnek. 15 Az orális felhasználásra kerülő készítmények például a granulák, tabletták, kapszulák vagy drazsék. A parenterálisan alkalmazható készítmények vizes emulziók, oldatok vagy szuszpenziók lehetnek. Helyi alkalmazásra kenőcsöket, vizes vagy olajos emulziókat 20 vagy szuszpenziókat készíthetünk ki, vagy spray-t alkalmazhatunk. A szinergetikus hatóanyagkombinációt tartalmazó gyógyászati készítményeket az állatgyógyászatban is felhasználhatjuk, többek között a takarmányba beke- 25 vert oldat alakjában. Erre a célra előnyösen az oxolinsav/metaciklin kombinációt tartalmazó készítményeket alkalmazhatjuk. A találmány szerinti készítmények biológiai (in vitro) aktivitását az I-V. táblázatok szemléltetik. 30 A kísérletkhez az alábbi nemzetközi rezisztens és/vagy polirezisztens humánpatogén és/vagy állatpatogén mikroorganizmusokat használtunk: A táblázatokban szereplő adatok kísérletsorozatok közül kiválasztott olyan eredmények, amelyeknél a 35 különböző^ arányú hatóanyagkombinációk „cid” hatást mutattak. így lehetővé vált, hogy a 3. és 4. oszlopban külön-külön is megadjuk az egyes hatóanyagok mennyiségét. A táblázatok oszlopainak értelmezése a következő: 40 I. II. III. IV. V. VI. VII. VIII. I. oszlop: az 1. komponens MIC értéke pl/ml II. oszlop: a 2. komponens MIC értéke |il/ml III. oszlop: az 1. komponens mennyisége a kompozícióban pl/ml 45 IV. oszlop: a 2. komponens mennyisége a kompozícióban pl/ml V. oszlop: a kompozícióban lévő 1. komponens mennyisége az I. oszlop %-ában (III./I.) x 100 VI. oszlop: a kompozícióban lévő 2. komponens 50 mennyisége a II. oszlop %-ában (IV7II.) x 100 VII. oszlop: V.+ VI. az antimikróbás hatás additív része VIII. oszlop: 100- VIII. az antimikróbás hatás szinergén része 55 1) Vibrio parahaemolyticus 2) Pseudomonas fluorescens 3) Pseudomonas pictorum 4) Pseudomonas acidovorans 5) Proteus vulgaris 6) Proteus mirabilis 7) Shigella sonnei 8) Salmonella typhimurium 9) Salmonella cholerae-suis 10) Escherichia Coli 11) Esherichia coli 12) Escherichia coli 13) Klebsiella pneumoniae 14) Serratia marcescens 15) Pasteurella múltoddá 16) Staphylococcus aureus 17) Staphylococcus aureus 18) Staphylococcus aureus 19) Streptococcus agalactiae 20) Streptococcus disgalactiae 21) Bacillus subtilis 22) Micrococcus flavus 23) Bacillus licheniformis 24) Bacillus licheniformis 25) Pseudomonas putrefaciens 26) Pseudomonas fluorescens-putida 27) Pseudomonas fluorescens-putida CCM.5938. CCM:2115. CCM.284. CCM.283 CCM.1799. CCM.1944. CCM.1373. CCM.5445. CCM.5438. DSM.30038. CCM.5863 CCM.5172. CCM.1848. CCM.303. CCM.5419. CCM.885. CCM.2317. CCM.2326. CCM.5534. CCM.5548. ATCC.6633. ATCC. 10240. CCM.2182. CCM.2205. Sz-III-156. M-III-21. K-I-86. ATCC - The American Type Culture Collection CCM - Czechoslovak Collection of Microorganismus DSH - Deutsche Sammlung für Mikroorganismen pg/ml - mikrogramm/milliliter A kísérleteket a baktériumok esetében Difco Bouillon, a vibriók esetében módosított Difco Bouillon táptalajon végeztük. Inokulálás 5 x HP/ml. csiraszámmal. Inkubálás 37 °C-on 24h-án keresztül. A táblázatok adatai mutatják, hogy a szinergetikus hatás következtében az alkalmazott hatóanyagok eredeti aktivitásukra vonatkoztatott mennyiségének csak egy részét, olykor töredékét kell felhasználnunk azonos hatás eléréséhez. A találmány szerinti kompozícióban az egyes hatóanyagok napi dózisa a következő: Doxiciclin: Nalidixsav: Pefloxacin: Norfloxacin: Metaciklin: Oxolinsav: 2-5 mg/testtömeg kg 50 mg/testtömeg kg 8-10 mg/testtömeg kg 10 mg/testtömeg kg 2-5 mg/testtömeg kg 50 mg/testtömeg kg I. táblázat NALIDIXSAV + DOXICYCLIN Mikroorganizmus törzsek I. Nal. II. Dox. III. IV. V. VI. VII. VIII. Vibrio p. haemolyticus CCM.2938. 5 0,5 0,5 0,25 10 50 60 40 Pseudomonas pictorum CCM.284. 25 0,75 2,5 0,075 10 10 20 80 3
