200916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dekongesztív és antihisztamin hatású kombinált gyógyszerkészítmény előállítására
1 HU 200916 B 2 Valamely szimpatomimetikus gyógyszer dekongesztív terápiában hatásos mennyisége körülbelül 1 mg-200 mg tartományban lehet. Előnyös mennyiség a körülbelül 5 mg-150 mg közötti. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményben a szimpatomimetikus gyógyszer dekongesztív terápiában hatásos mennyisége az A. keverékben és adott esetben a B. keverékben van jelen. Az A. keverék hordozóanyaga nyújtott vagy késleltetett hatóanyagleadást, míg a B. keverék hordozóanyaga azonnali hátóanyagleadást biztosít. A leírásban használt „késleltetett hatóanyagleadás” kifejezés a gyógyszerkéyzítmény olyan tulajdonságát jelenti, amikor a hatóanyag abszorpciója és biológiai hasznosíthatósága egy késleltetett időtartományban megmarad, és így a terápiában hasznos hatóanyagmennyiség hatása, biológiai hasznosíthatósága elnyújtott időtartam alatt érvényesül. Az „azonnali hatóanyagleadás” kifejezés a gyógyszerkészítmény olyan tulajdonságát jelenti, amikor a hatóanyag teljes dózisban azonnal hasznosul, gyakorlatilag késleltetés nélkül. Abban az esetben, ha a szimpatomimetikus gyógyszer az A. és B. keverékben egyaránt jelen van a találmány szerinti eljárással előállított készítmény egységdózisában, előnyösen a szimpatomimetikus gyógyszer teljes dózisának 50-95 %-a van jelen az A. keverékben. Legelőnyösebben, ha ez az érték 80-95 % között van. A találmány szerinti eljárás egy különös előnyös megvalósítási módja szerint szimpatomimetikus gyógyszerként az A. keverék körülbelül 110 mg, a B. keverék körülbelül 10 mg pszeudoefedrin hidrokloridot tartalmaz. Az US 3 878 217, 4 254 129 és a 4 285 957 sz. szabadalmi leírásokban tárgyalt antihisztamin hatású piperidinoalkanolok közül a jelen bejelntés szerinti eljárásban az a-[(l,l-dimetil-etil)fenil]-4-(hidroxi-difenil-metil)-l-piperidin-butanolt alkalmazzuk szabad vegyületekként vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóiként. A piperidinoalkanol-vegyület antihisztamin terápiában hatásos mennyisége az a mennyiség,amely orális beadáskor biztosítja a kívánt antihisztamin hatást és amely mennyiség a szakember számára egyszerű módon meghatározható. Ez a mennyiség körülbelül 0,1 mg és 140 mg közötti lehet. Előnyös antihisztamin hatású mennyiség 20 mg-70 mg, ez a mennyiség legelőnyösebben 60 mg. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményben a piperidinoalkanol-vegyület a B. keverékben van jelen. Ez a B. keverék azonnali hatóanyagleadást biztosít. A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös megvalósítási módja szerint piperidinoalkanolként körülbelül 60 mg a-[4-(l,l- dimetil-etil)fenil]-4-(hidroxi-difenil-metil)-l-piperidin- butanolt alkalmazunk a B. keverékben. A gyógyszerkészítményben használt gyógyászatilag alkalmazható vízoldható nemionos cellulóz éterek a kereskedelmi forgalomban lévő magas viszkozitásfokú metilcellulóz, így az 1,5 és 4 Pa.s viszkozitású Methocel A és Methocel SM; valamint a magas viszkozitásfokú hidroxi-propil-metil-cellulóz, így a 4 Pa.s viszkozitásfokú Methocel E és Metalose 60 SH, a 4 Pa.s viszkozitásfokú Methocel F és Metalose 65 SH, az 5, 12, 20 és 75 Pa.s viszkozitásfokú Methocel J, a 4, 15 és 100 Pa.s viszkozitásfokú Methocel K, valamint a 4, 15 és 39 Pa.s viszkozitásfokú Metalose 90 SH. Előnyös a Methocel K4M (2208) alkalmazása. Az A. keverékben a nemionos cellulóz éter mennyisége az A. keverék tömegének 18-50 tömeg %-a, előnyösen körülbelül 24-36 tömeg %-a lehet. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményben a gyógyászatilag alkalmazható anionos felületaktív anyagok: egyenes vagy elágazó láncú alkoholok, etoxilezett alkoholok, etoxilezett alkil-fenolok, etoxilezett savak, etoxilezett amidok, olajok, zsírsavészterek és hasonló anyagok alkálifém szulfátjai; továbbá naftalin szulfonátok, alkilnaftalinok, naftalin kondenzátumok, alkil-szubsztituált benzolok, difenilszármazékok, a-olrfinek, petroléter, olajok, zsírsavak és hasonló anyagok alkálifém sói; valamint dialkilszulfoszukcinátok alkálifém sói lehetnek. Reprezentatív anionos felületaktív anyagok: nátrium- vagy kálium-dodecil-szulfát, nátrium-szulfatált castor olaj, nátrium-dodecilbenzol-szulfonát, nátriumlineáris alkil-szulfonát, nátrium-szulfonát ásványolaj, nátrium-petroléter-szulfonát, naftalinszulfonsav-formaldehid kondenzátum nátrium sója, dioktil-nátriumszulfoszukcinát és hasonló anyagok. Előnyös a nátrium-dodecilszulfát alkalmazása. Az A. keverékben az anionos felületaktív anyag mennyisége az A. keverék tömegének 2-20 tömeg %-a, előnyösen körülbelül 5-15 tömeg %-a lehet. Előnyösen alkalmazott nemionos felületaktív anyagok az rodalomból jól ismert, gyógyászatilag alkalmazható nemionos felületaktív anyagok lehetnek, ilyenek például Polysorbate 80, valamint különféle polioxamerek és pluronikumok (ez utóbbiak Wyndott gyártmányú nemionos poliéterglikolok) vagy ezek keverékei. A találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazható nemionos felületaktív anyag a Polysorbate 80, mely TWEEN 80 márkanéven ismert, és amely egy mono-9-oktadekanoát poli(oxi-l,2- etanedil)-származék. A B. keverékben a nemionos felületaktív anyag mennyisége a B. keverék tömegének 1-10 tömeg %-a, előnyösen 2-6 tömeg %-a. A B. keverékben a kalcium-karbonát mennyisége a B. keverék tömegének 0,5-25 tömeg %-a, előnyösen ez 5-20 tömeg %, legelőnyösebben pedig maximálisan 15 tömeg %. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények A. és B. keverékei természetesen egy vagy több más, gyógyszatilag alkalmazható adalékanyagot is tartalmazhatnak. Ezek az adalékanyagok terápiás szempontból közömbös, az irodalomból jól ismert anyagok lehetnek, mint amilyenek például a közönséges hordozóanyagok - így a laktóz, gabonakeméyítő vagy annak származékai, talkum, stearinsav vagy sói, metilcellulóz vagy származékai, ilyen a hidroxi-propil-metilcellulóz-, tartósítószerek, stabilizálószerek, syétesést elősegítő szerek, édesítőszerek, színezőanyagok, ízesítőszerek, antioxidánsok, pufferek és hasonló anyagok. A szóbanforgó adalékanyag vagy adalékanyagok kiválasztása, mennyiségének meghatározása a szakember számára egyszerű feladat az irodalomból jól ismert standard eljárások alapján. Előnyösek azok a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények, amelyekben a B. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
