200916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dekongesztív és antihisztamin hatású kombinált gyógyszerkészítmény előállítására
1 HU 200916 B 2 keverékben egyéb gyógyászatiig alkalmazható adalékanyagként előzselatinizált gabonakeményítőt (1500-as keményítő), mikrokristályos cellulózt (Avicel), keményítő nátrium-glikolátot (Explotab) és magnézium- stearátot alkalmazunk. A fenti adalékanyagok előnyös mennyisége körülbelül 25-45 tömeg %, 20-40 t %, 1-10 t %, és 0,1-1 tömeg %, megfelelőleg, a B. keverék tömegére vonatkoztatva. Legelőnyösebben ezek a mennyiségek: 35 tömeg %, 30 tömeg %, 5 tömeg % és 0,55 tömeg %. A találmány szeriti gyógyszerkészítmények közül előnyösek azok, ahol az A. keverékben egyéb gyógyászatiig alkalmazható adalékanyagként kolloid szilícium-dioxik és cink-stearát van jelen. Ezeknek az adalékanyagoknak előnyös mennyisége körülbelül 0,1-5 tömeg % és körülbelül 0,5-10 tömeg %, megfelelőleg, az A. keverék‘tömegére vonatkoztatva legelőnyösebben ezek a mennyiségek : 0,5 és 1,5 tömeg %. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény adalékanyagait a gyógyszertechnológiában jól ismert eljárások bármelyikével orális beadásra alkalmas többszörösen sajtolt tablettává formázzuk. A találmány szerinti többszörösen sajtolt tabletta két vagy több sajtolási ciklusban kialakított sajtolt tabletta. Mindegyik sajtolási ciklusban alternatív módon vagy A. vagy B. keverékből előállított granulátumot alkalmazunk. Ez az eljárás többszörösen sajtolt tablettát eredményez, amely legalább két különálló zónát tartalmaz; egyiket az A. keverék, másikat a B. keverék jelenléte jellemzi. A találmány szerinti többszörösen sajtolt tabletta lehet rétegezett tabletta, sajtolt drazsé vagy ágyazott tabletta. A rétegezett tabletta két vagy több különálló rétegből vagy zónából áll, amelyek úgy vannak öszszepréselve, hogy az egyik a másik tetejére kerül. Egy rétegezett tabletta olyan mint egy szendvics, mivel mindegyik réteg vagy zóna szélei szabadok. A közönséges rétegezett tablettákat általában úgy állítják elő, hogy a granulátumot az előzőleg préselt granulátumra préselik. Ez a művelet megismételhető, így két rétegnél több rétegből álló többszörösen rétegezett tabletta áll elő. A találmány szerinti rétegezett tabletta legalább két réteget vagy különálló zónát tartalmaz, amelyek egyike az A. keverékből, másika a B. keverékből készül. A sajtolt drazsé olyan tabletta, amely egy belső magból és egy vagy több külső bevonatból áll, s amelynél a belső magot teljesen körülveszi(k) a külső bevonat(ok). Ezeknél a tablettáknál legalább két különállő granulátum-zóna van összepréselve; az egyik a belső mag zóna, a másik a külső bevonat zóna. Az ilyen tabletták úgy készülnek, hogy az előzőleg összesajtolt belső magot egy speciális tablettázó gépbe töltik és egy vagy több következő bevonatot préselnek a belső mag köré. A találmány szerinti sajtolt drazsé esetében a belső mag vagy belső mag zóna az A. keverékből, míg a legalább egy sajtolt bevonat vagy sajtolt bevonat zóna a B. keverékből készül. A sajtolt drazsé egy formája az ágyazott tabletta; ezt nevezik „pettyes” vagy „ökörszem” tablettának is. Az ilyen tablettáknál a belső zóna nincs teljesen körülvéve a külső bevonattal, hanem a belső zónának megfelelő zóna egyik felülete szabad. Az ágyazott tabletta elkészítési módja hasonló a sajtolt drazsé elkészítési módjához, azzal a különbséggel, hogy a bevonati felület hiányzik. A találmány szerinti ágyazott tabletta legalább két különálló zónából áll; az egyik az A. keverékéből, a másik a B. keverékéből készül. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény egy előnyös megvalósítási formája szerint a többszörösen sajtolt tablettát sajtolt drazsé formában állíltjuk elő. A találmány szerinti sajtolt drazsét közönségesen egy háromlépéses eljárással állíthatjuk elő, amely szerint előállítjuk a belső magot és az A., valamint B. keverékekből készült külső bevonatokat olymódon, hogy a belső mag granulátumból préseléssel kialakítjuk a belső tablettamagot, majd ezután e köré a belső tablettamag köré préseljük egymást követően az A. keverékből, majd a B. keverékből álló bevonatokat, amelyek két külön zónát képeznek. A találmány szerinti többszörösen préselt tabletták ismert eljárásokkal előállított filmbevonatos tabletták is lehetnek. A találmány szerinti eljárást az 1. példa szemlélteti, anélkül, hogy igényünket erre a példára korlátoznánk. 1. példa Hatóanyagként a-[4-(l ,1 -dimetil-etil)fenil]-4-(hidroxi-difenil-metil)-l-piperidin-butanoll és pszeudoefedrin-hidrokloridot tartalmazó tabletták előállítása A. lépés: az A. keverék előállítása 110 g, szükség esetén őrölt pszeudoefedrin-hidrokloridot, 108 g hidroxi-propil-metilcellulózt (2208), 15 g nátrium-dodecil- szulfátot (nátrium-lauril-szulfát), 1,5 g szilícium-dioxidot összekeverünk és valamilyen nagy teljesítményű keverőben, mint amilyen a Collette Grál keverő, átkeverjük 1,5 g cink-stearátot egy 0,5 mm finomságú szitán áteresztünk, majd az előbbi keverékhez adjuk és folytatjuk a keverést. Tablettapréssel tömör tablettákat (pogácsákat) készítünk. Ezeket megőröljük és durva, valamint finom granulátumokra választjuk tszér a szemcséket egy szitabemdezéssel. A finom porkeveréket először összesajtolhatjuk, a tablettázást megkönnyítendő. Szükség esetén újra tablettázunk, őriünk és szitálunk, így kapjuk meg a megfelelő granulátumot. 3,0 g cink-stearátot áreresztünk egy 0,55 mm finomságú szitán, majd az előbbi finom granulátumhoz adjuk és egy megfelelő keverőben, például V- keverőben összekeverjük. B. lépés: a B. keverék előállítása 60 g <x-[4-(l,l-dimetil-etil)fenil]-4-(hidroxi-difenilmetil)-l-piperidin-butanolt, 85,7 g mikrokristályos cellulózt, 125 g előzselatinált gabonakeméyítőt és 87,5 g kálcium-karbonátot összekeverünk. Granuláló oldatot készítünk 17,5 g Polysorbate 80 körülbelül 177,3 g tisztított vízben való feloldásával, s ezt az oldatot az előbbi keverékhez adjuk. Addig keverjük, amíg jól formált granulátumokat nem kapunk. Szükség esetén nedves szitálással végezzük a granulálási A granulátumot megszántjuk, amíg a nedvességtartalma 3 %-nál nem lesz több. A művelethez O’Haus nedvességmérő berendezést használunk. A szárított granulátumot szétszitáljuk durva és finom granulátumra és a durva anyagot egy Fitz-malomban megőröljük. A megőrölt anyagot és az előbb szitálással 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
