200913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil, vízben rosszul oldódó hatóanyagot tartalmazó infúziós törzsoldat előállítására
1 HU 200913 B 2 A ciklodextrint vízmentes vagy nem vízmentes formában alkalmazhatjuk. Utóbbi esetben a szerves oldószerben először a ciklodextrint oldjuk fel előnyösen 120-140 °C-ra történő melegítéssel és az oldat visszahűtése után adjuk hozzá a gyógyszerhatóanyagot. Vízmentes ciklodextrin használata esetén az oldási sorrend felcserélhető. A találmány szerint előállított néhány ml térfogatú ampullákban hosszú ideig tartó tárolás alatt sem történik anyagkiválás. Az ampullázott törzsoldatok 300 ml fiziológiás infúziós alapoldattal vagy 100 ml Ringer oldattal (ún. gyors infúzió) történő hígításakor egy legalább két napig, tehát a felhasználás ideje alatt stabil infúziós oldatot kapunk, amelyből a hatóanyag nem csapódik ki. A fentiek alapján tehát az ampullázott, gyógszerhatóanyagot tartalmázó törzsoldatok közvetlenül injekció formájában vagy hígítás után infúzióként is felhasználhatóak. Az előnyösen alkalmazható ciklodextrin származékok közül a gamma-ciklodextrin előállítását a 194.939 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás ismerteti. A hidroxi-propil-béta-ciklodextrin előállítását a 3.459.731 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti. A gamma-ciklodextrin nyolc D-glükóz alapegyégből, a béta-ciklodextrin hét D-glükóz alapegységből álló gyűrűs szerkezetű molekula. Mivel a glükóz 2-es, 3-as és 6-os szénatomjához kapcsolódó hidroxil-csoportok éterezhetők, béta- ciklodextrin esetében 0-21 helyen történhet szubsztitúció, amelynek mértékét a termék átlagos szubsztitúciós foka (PS) jelzi. Hidroxi-propilezés esetében polimerizáció is előfordulhat, ebben az esetben a PS értéke 21 fölé is emelkedhet. A találmány szerinti törzsadatokhoz előnyösen az 1-14 átlagos szubsztitúciós fokú hidroxi-propil-béta-ciklodextrinnek alkalmazhatóak. A találmány a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy ezzel az oltalmi kört korlátoznánk. Az alkalmazott hidroxi- propil-béta-ciklodextrin esetében a szubsztitúciós fok 2,7-3,2 között volt. 1. példa 38 mg karbamazepin-anhidridet oldottunk 3 ml tömény propilén- glikolban, majd keverés közben hozzáadtunk 40 mg gamma- ciklodextrint. Tiszta oldatot kaptunk. 2. példa 6ml 70 %-os etanolban 70 °C-on feloldottunk 30 mg karbamazepint, majd 40 mg gamma-ciklodextrint, végül 6 ml glicerinnel felhígítottuk. Tiszta oldatot kaptunk. 3. példa 12 mg fendilin-bázist 3 ml propilén-glikollal, majd 0,2 ml 96 %- os etanollal elegyítettük. Ezután 40 mg gamma-ciklodextrint adtunk hozzá. Tiszta oldatot kaptunk. 4. példa Az 1. példa szerint jártunk el, de a gamma-ciklodextrin helyett 50 mg hidroxi-propil-béta-ciklodextrint (HP-B-CD) alkalmaztunk. 5. példa A 2. példa szerint oldatban a gamma-ciklodextrin helyett 60 mg HP-B-CD-t oldottunk. 6. példa A 3. példa szerinti oldatban a gamma-ciklodextrin helyett 50 mg HP-B-CD-t oldottunk és az oldathoz 0,2 ml desztilált vizet adtunk. 7. példa 58 ml propilén-glikolban 40 mg indometacint oldottunk és hozzáadtunk 0,4 ml desztilált vizet. Az oldatban 60 mg gamma- ciklodextrint oldottunk fel. 8. példa A 7. példa szerint a gamma-ciklodextrin helyett 80 mg HP-B-CD-t alkalmaztunk. 9. példa 5 ml propilén-glikolban 2,1 mg progeszteront oldottunk, és hozzáadtunk 0,2 ml desztilált vizet. Az oldatban ezután 80 mg HP-B-CD-t oldottunk fel. 10. példa A 9. példa szerint jártunk el, de 60 mg gammaciklodextrint alkalmaztunk a HP-B-CD helyett. 11. példa 4 ml propilén-glikolban előbb 20 mg furosemidet, majd 50 mg gamma-ciklodextrint oldottunk. 12. példa A 11. példa szerint a gamma-ciklodextrin halyett 60 mg HP-B-CD-t alkalmaztunk. 13. példa 10 mg prenilamin-bázist oldottunk 3 ml propilénglikol, 0,2 ml glicerin és 0,3 etanol keverékében. Az oldathoz ezután 40 mg gamma-ciklodextrint adtunk. 14. példa A 13. példa szerint a gamma-ciklodextrin helyett 40 mg HP-B-CD-t alkalmaztunk. 15. példa 0,2 mg reszerpint oldottunk 5 ml propilén-glikolban és 0,4 ml desztilált vízben. Ezután 80 mg gammaciklodextrint adtunk hozzá. Tiszta oldatot kaptunk. 16. példa A 15. példa szerint a gamma-ciklodextrin helyett 90 mg HP-B-CD-t alkalmaztunk. 17—44. példa A 15. illetve a 16. példa szerint járunk el, csak a következő hatóanyagokat alkalmazzuk a feltüntetett mennyiségekbe: 17. Digitoxin 0,8 mg 18. Dexametazon 26 mg 19. Diazepam 10 mg 20. Hidrokortizon 5,0 mg 21. Izoszorbit-dinitrát 18 mg 22. Amfotericin 10 mg 23. Nisztatin 10 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
