200913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil, vízben rosszul oldódó hatóanyagot tartalmazó infúziós törzsoldat előállítására
1 HU 200913 B 2 A találmány tárgya vízben rosszul oldódó gyógyszerhatóanyagot, nem toxikus szerves oldószert és gamma-ciklodextrint vagy hidroxi- alkilezett béta-ciklodextrint tartalmazó infúziós törzsoldatok és eljárás ezek előállítására. A találmány szerinti infúziós törzsoldatok közvetlenül injekciós oldatként vagy a szokásos módon fiziológiás sóoldattal hígítva infúziós oldatként is felhasználhatóak. Számos gyógyszerhatóanyag oldhatósága az infúziós alapoldatokban olyan kicsi, hogy ilyen formában történő alkalmazásukra eddig nem kerülhetett sor. Az embólia veszélye miatt ugyanis infúzióban csak szilárd szennyeződésektől mentes, homogén, 1-8 % összkoncentrációjú és elektrolidot is tartalmazó vizes oldatok adhatóak. Ismeretes, hogy ciklodextrinekkel zárványkomplex képzés útján vízben rosszul oldódó gyógyszerhatóanyagok oldékonyságát növelni lehet (J. Szejtli: Cyclodextrin and Their Indusion Complexes, Akadémiai Kiadó, 1982.). Nem minden cikodextrin illetve cikloddextrin származék alkalmas azonban parenterális alkalmazásra, mivel egyesek hemolitikus hatásúak vagy nefrotoxikusak. Az intravénásán is beadható ciklodextrinek közé tartoznak a gamma-ciklodextrin, és a hidroxi-alkil-ciklodextrin származékok. A T/40758 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentés szerint bizonyos gyógyszerhatóanyagok és béta-ciklodextrin-hidroxi-alkil- éter felhasználásával zárványkomplexet képeznek és ezáltal megnövelik a hatóanyag vízoldékonyságát. A zárványkomplex képzés miatt hatóanyagként csak azok jöhetnek számításba, amelyek kívánt formájúak és méretűek, vagyis beleillenek a béta-ciklodextrin gyűrűrendszer közötti üregekbe. Az oldékonyságnövekedés a ciklodextrinkomplex vízben való oldhatósági izotermájától függ. A hatóanyag ciklodextrin-zárványkomplexét vagy orális célra szilárd formában állítják elő, vagy a hatóanyagot alkalmas ciklodextrin származék vizes oldatában feloldva, tehát oldott ciklodextrin zárványkomplexet állítva elő szándékoznak alkalmazni. Célunk ezzel szemben, olyan kis térfogatú (max. 15 ml), ampullában forgalmazható infúziós törzsoldat előállítása volt, amely hosszabb időn keresztül tárolható és amelyet közvetlenül az infúzió megkezdése előtt csupán a szokásos fiziológiás sóoldattal hígítva lehet felhasználni. Bár az általunk használt hatóanyagok vízoldékonyságát is fokozza a ciklodextrin zárványkomplex képzéssel, ez az oldékonyságnövekedés nem ér el olyan szintet, hogy a hatóanyag kívánt töménységű vizes oldata előállítható lenne. Ezért célszerűnek látszott a hatóanyagokat parenterálisan (természetes hígítás után) alaklmazható szerves oldószerekben oldani. Az ilyen szerves oldószeres gyógyszerhatóanyag oldatok azonban vízzel vagy elektrolit oldattal történő hígítás után megzavarosodnak, a hatóanyag az oldatból kicsapódik, tehát ilyen módon nem lehet infúziós oldatokat előállítani. Nem ritka eset az, hogy a szerves oldószerben oldható hatóanyag a vízbe való bekeverés során még akkor is átmenetileg kicsapódik, ha a nagytérfogatú infúziós oldatban az adott mennyiségű hatóanyag egyébként hosszabb állás után feloldódna (pl. prenilamin, karbamazepin-anhidrid, stb.). Emiatt a klinikai gyakorlatban infúziós célra nem alkalmasak. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy olyan mennyiségű ciklodextrin vagy ciklodextrin származék, amely a hatóanyag csupán tört részének a komplexálásához illetve a hatóanyag oldékonyságának csak kis mértékű növeléséhez lenne elegendő vizes oldatban, ha jelen van a hatóanyagot is tartalmazó szerves oldószerben, meggátolja a hígítás során a kicsapódást. A találmány szerint előállított infúziós törzsoldatokban tehát nem hozzuk létre a hatóanyagok zárványkomplexét, hiszen szerves oldószerekben a ciklodextrinek és származékaik oldékonysága - eltekintve a hemolitikus sajátságaik miatt alkalmazhatatlan erősen lipofil származékoktól - igen alacsony. így a szerves oldószeres oldatokban nem lehet olyan mennyiségű ciklodextrint feloldani, amely a hatóanyagok komplexálásához elégséges lenne. Kísérleteink során azt tapasztaltunk, hogy csak 85 % feletti szerves oldószer koncentráció esetén lehet stabilis, nem kristályosodó olyan oldatokat készíteni, amelyek tartalmazzák a terápiás célra szükséges hatóanyag mennyiséget, és feloldható bennük olyan mennyiségű ciklodextrin, ami meggátolja a hatóanyag kivállását mind a tárolás, mind a 100-250 ml fiziológiás sóoldattal történő hígítás során. 85 % szerves oldószer koncentráció alatt vagy nem lehet kellő mennyiségű hatóanyagot feloldani vagy a cikodextrin válik ki - feltehetően zárványkomplex formájában - az oldatból. A találmány tárgya eljárás stabil infúziós törzsoldat előállítására oly módon, hogy gamma-ciklodextrint vagy hidroxi- alkilezett béta-ciklodextrint illetve vízben rosszul oldódó gyógyszerhatóanyagot oldunk legalább 85 %-os töménységű szerves oldószerben vagy szerves oldószerkeverékben. Ciklodextrinként vagy ciklodextrin származékként olyan vegyületek jöhetnek számításba, amelyek nem hemolitikus hatásúak és nem nefrotoxikusak. így előnyösen gamma-ciklodextrint vagy hidroxi- alkilezett ciklodextrint, mint például hidroxi-propil-, dihidroxi-propil- illetve hidroxi-etil-béta-ciklodextrint alkalmazhatunk. Nem toxikus szerves oldószerként előnyösen propilén-glikolt, glicerint, etanolt vagy ezek keverékét használhatjuk. A találmány szerinti eljárással bármilyen vízben rosszul oldódó gyógyszerhatóanyag infúziós oldata előállítható, felsorolásképpen az alábbiakat emeljük ki: adrenalin, alprazolam, 5-B-androsztán- 3,17-dion, dezoxikortikoszteron, diazepam, digoxin, furosemid, indometacin, karbamazepin, lidokain bázis, metiltesztoszteron, nitrozepam, papaverin bázis, prenilamin bázis, reserpin bázis, szalicilsav, tolazolin bázis, allilesztranol, amphotericin-B, dehidrokólsav, dexametazon, digitoxigenin, fendilin bázis, hidrokortison, izoszorbid-dinitrát, lanatozid, N-metil-lidokain, nifedipin, nisztatin, paracetamol, progeszteron, spironolakton, tesztoszteron, visnadin stb. Elsősorban a hatóanyag oldékonyságától függ, hogy milyen koncentrációban kell a ciklodextrint vagy ciklodextrin származékot alkalmazni ahhoz, hogy az oldat a terápiás célra elegendő mennyiségű hatóanyagot tartalmazza. A cikodextrinre vagy ciklodextrin származékra nézve előnyösen 0,1-15 vegyes %-os (g/100 ml) törzs oldatokat alkalmazhatunk. A gyógyyszerhatóanyag koncentrációja elérheti a 10-15 g/100 ml-es értéket is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
