200783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immunstimulens hatású peptid-szubsztituált heterociklusos vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 HU 200783 b 16 hosszat szobahőmérsékleten tartjuk és nagyvákuumban betöményitjük. A maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot egymás után 0,7 mólos vizes hidrogénklorid-oldattal, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és konyhasóoldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes (nátrium-szulfát) felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük, így 1,80 g cím szerinti terméket kapunk. NMR (De-DMSO) delta 7,35 (m, 15H), 5,14 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,25 (t, 211), 2,15 (t, 2H), 2,10-1,10 (m, 22H), 0,85 (t, 3H). 13. példa N-heptanoil-gamma-D-glu tamil-L-mezo-diamino-pimelinsa v-N~(4-amino-butil)-5-L-hidantoin 0,90 g (0,95 mmól) 12. példa szerint előállított termék 100 ml 20%-os vizes ecetsavval készített oldatát 0,2 g szénre felvitt 10%-os palládium-katalizátor felett hidrogénezzük 0,352 MPa kg/cm2 hidrogénnyomáson 30 percig. Az oldatot gázmentesitjük, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményitjük. A maradékot 50 ml vízben oldjuk és a keletkező oldatot 1,5 pH-ra savanyítjuk tömény kénsavval, majd 5 °C-ra hűtjük, keverjük, végül 0,45 g (2,1 mmól) nátrium-met.aperjodáttal kezeljük. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, elegendő mennyiségű telített, vizes nátrium-biszulfit-oldattal kezeljük az elegy átlátszóvá tételére, utána pedig HP-21 gyantaoszlopra visszük. Az oszlopot vízzel mossuk és a kívánt terméket 50%-os vizes metanollal eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk és így 0,36 g cím szerinti terméket kapunk. Kitermelés 65%. Op. 180 °C (bomlik). IR (KBr) 3600-3000, 2950, 2850, 1720, 1640 cm'1. NMR (D2O) delta 4,40-4,20 (m, 4H), 3,85 (t, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,50 (t, 211), 2,35 (t, 2H), 2,30-■1,2 (m , 22H), 0,90 (t, 3H). [°C]d = -17 (C = 0,5 HzO). 14. példa N- heptanoil-gamma-D-glu tamil-(alfa-be nzil-és z ter)-benzil-oxi-karbonil-(D )-mező-diamino-pimelinsa v- (D)-( benzil-oxi-karbonil-karbazid)-(L)-N~(3-amino-propil)-pirrolidin 2,50 g (3,11 mmól)' 10. példa szerint előállított védett sav és 0,60 g (4,67 mmól) N-(3-amino-propil)-pirrolidin 100 ml dioxánnal készített oldatát 10 °C-ra hütjük és 0,63 g (4,67 mmól) 1-hidroxi-benzotriazollal kezeljük. A keletkező oldatot rövid ideig keverjük és egy adagban 1,98 g (4,67 mmól) 1-ciklohexil-3-(morfolino-etil)-karbodiimid-meto-p-toluol-szulfonáttal kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 80 óra hosszat keverjük és utána betöményitjük. A koncentrátumot etil-acetátban oldjuk, az oldatot egymás után mossuk 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és telitett konyhasó-oldattal, utána vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A fehér színű maradékot éterrel trituréljuk és így 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 81%. Op. 155-160 °C (bomlik). IR (KBr) 3600-3200, 3100, 2850, 1740, 1670, 1640 cm'1. NMR (De-DMSO) delta 7,35 (m, 15H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,50 (bm, 6H), 3,10 (m, 2H), 2,25 (m, 211), 2,10 (m, 2H), 1,9-1,0 (m, 26H), 0,85 (t, 311). 15. példa N-heptanoil-gamma-D-glutamil-L-mezo-diamino-pimelinsa v-N- {3-amino-propil)-pirrolidin A 13. példában ismertetett módon járunk el és 2,10 g (2,30 mmól) 14. példa szerint előállított terméket 100 ml 20%-os vizes ecetsavban hidrogénezünk 0,352 MPa kg/cm2 nyomáson 500 mg 10%-os Pd/C katalizátor felett. A hidrogénezési folyamat után kapott tömény maradékot 50 ml vízben oldjuk, az oldatot 2,0 pH-ra savanyítjuk és 1,08 g (5,0 mmól) nátrium-metaperjodáttal kezeljük. Ily módon 0,95 g cim szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 76%. Op. 160 °C (bomlik). IR (KBr) 3600-3200, 2850, 1660, 1600 cm'1. NMR (D2O) delta 4,25 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,40 (m, 411), 2,30-1,25 (m, 22H), 0,90 (t, 3H). [<x]d = -1,25 (C = 0,4, H2O). 16. példa N-heptanoil-gamma-D-glutamil-(alfa-benzil-észter)-benzil-oxi-karbonil-D-mezo-diamino-pimelinsav-D-(benzil-oxi-karbonil-karbazid)-L-ÍN-(4-benzil-oxi-karbonil-piperidin ) ] 1,30 g (1,62 mmól) 10. példa szerint előállított termék és 0,97 g (2,43 mmól) benzil-izonipekotát-p-toluol-szulfonát 100 ml száraz-tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 °C-ra hütjük és egymás után kezeljük 0,24 g (2,43 mmól) N-metil-morfolinnal és 0,33 g (2,43 mmól) 1-hidroxi-benzotriazollal, A keletkező oldathoz hozzáadunk 1,03 g (2,43 mmól) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
