200783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immunstimulens hatású peptid-szubsztituált heterociklusos vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 HU 200783 B 18 l~ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)-karbodiimid-meto-p-toluol-szulfonátot. A reakciót 18 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, utána betöményítjük, etilacetátban oldjuk a maradékot, majd egymás után mossuk 2,5%-os vizes hidrogénklorid-oldattal, vízzel és telített konyhasó-oldattal. A keletkező szerves réteget elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A maradékot hexánnal trituráljuk és így 0,74 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 46%. NMR (Ds-DMSO) delta 7,30 (bs, 2011), 5,12 (s, 4H), 5,08 (s, 2H), 5,00 (s, 211), 4,60 (n, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,30 (bs, 4H), 2,30-1,10 (m, 25H), 0,85 (t, 311). 1 7. példa N-heptanoil-gamma-D-glutamil-L-mezo-diamino-pimelinsav-l-(4-karboxi-piperidin) 0,38 g (0,39 mmól) 16. példa szerinti terméket hidrogénezünk és a reakcióelegvet a 13. példában leírt módon dolgozzuk fel. Az eljárás során a következő mennyiségű reagenseket használjuk és a következő reakciókörülményeket alkalmazzuk: 100 ml 10%-os Pd/C; 25 ml víz; 1,5-ös pH; 0,18 g (0,85 mmól) nátrium-metaperjodát. Eredményeként 0,17 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 80%. Op. 204 °C (bomlik). IR (KBr) 3600-3000, 2850, 1720, 1640, 1520 cm-1. NMR (DzO) delta 4,35 (m, 211), 4,10 (m, 1H), 3,85 (t, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,00 (m. 1H). 2,80 (m, 1H), 2,50 (t, 2H), 2,35 (t, 2H), 2,30-1,20 (m, 21H), 0,90 (t, 3H). 18. példa N-heptanoil-gamma-D-glutamil-(alfa-benzil--észter)-benzil-oxi-karbonil-D-mezo-diamino--pimelinsav-D-(benzil-oxi-karbonil-karbazid)--L-l-(4-metil-piperazin) 2,50 g (3,11 mmól) 10. példa szerint előállított termék, 0,47 g (4,67 mmól) N-metil-piperazin és 0,63 g (4,6 mmól) 1-hidroxi-benzotriazoi 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát 5 °C-ra hütjük és egy adagban 1,98 g (4,67 mmól) l-ciklohexil-3-(2-morfolino-e til)-kar bo-diimid-me to-p-toluol-szulfonáttal kezeljük. Az oldatot 18 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, utána betöményitjük és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos oldatot egymás után mossuk 5%-os vizes nátriura-hidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és telített konyhasó-oldattal, majd a szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A keletkező szilárd anyagot hexánnal trituráljuk, szűrjük és szárítjuk, ily módon 2,06 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 72%. IR (KBr) 3600-3100, 3050, 2950, 1740, 1640 cm"1. NMR (De-SMSO) delta 7,30 (m, 15H), 5,15 (s, 2H), 5,10-(s, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,40 (m, 8H), 3,35 (s, 3H), 2,30- -1,10 (m, 20H), 0,85 (t, 3H). 19. példa N-heptanoil-gamma-D-glutamil-L-mezo-diamino-pimelinsav-l-14-metil-pipsrazin) 1,70 g (1,86 mmól) 18. példa szerint előállított terméket hidrogénezünk 0,352 MPa kg/cm2 nyomáson 1 óra hosszat 400 mg 10%-os Pd/C felett 100 ml 20%-os vizes ecetsavban és az elegyet a 13. példában megadott módon dolgozzuk fel. [50 ml viz, 2,0-es pH, 0,87 g (4,09 mmól) nátrium-metaperjodát]. Ily módon 0,71 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 74%. Op. 210 °C. IR (KBr) 3600-3100, 1640, 1560 cm'1. NMR (DzO) delta 4,30 (m, 2H), 3,85 (t, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,40 (t, 2H), 2,35 (t, 2H), 2,30-1,10 (m, 16H), 0,90 (t, 3H). [dC]d = -15,5 (c=l,0, H20). 20. példa N-heptanoil-gamma-D-glutamil-(alfa-benzil-észter )-benzil-oxi-karbonil-D-mezb~diamino-pimclinsa v-D-(benzil-oxi-karbonil-karbazid)-N-[l-(3-amino-propil)-2~pirrolidon] 2,50 g (3,11 mmól) 10. példa szerinti termék és 0,61 g (4,6 mmól) N-(3-amino-propil)-2-pirrolidon 70 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0,62 g (4,60 mmól) 1-hidroxi-benzotriazollal kezeljük, utána 5 °C-ra hűtjük és 1,95 g (4,6 mmól) l-ciklohexil-3-(2- -morfolino-etil)-karbodiimid-meto-p-tcluol-szulfonáttal kezeljük. A keletkező oldatot 16 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, utána betöményítjük és a maradékot feloldjuk 200 ml etil-acetátban. Az oldatot egymás után mossuk 0,7 n hidrogénklorid-oldattal, vízzel és 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, végül pedig telített konyhasó-oldattal. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük’ és betöményítjük. A szilárd anyagot éterrel trituráljuk és így 2,46 g cím szerinti terméket kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
