200782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új andrasztán-17 ß karbonsav és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 200782 B 8 vetve 20 mg (l’-etoxikarboniloxi-etil)-9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karboxilát epimérelegyet kapunk.. Ha 1,5 g (alfa-klór-etil)-etil-karbonát és 3,4 g litium-bromid elegyét 20 ml acetonban 2 órán ét. forraljuk, 0,8 g (alfa-klór-etil)-etil-karbonátból (58%) és (alfa-bróm-etil)-etil-karbonátból (42%) álló elegyet kapunk olaj formájában. 5. módszer 475 mg 9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karbonsav-káliumsóhoz 20 ml metilén-kloridban és 10 ml vízben keverés közben 340 mg teterabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot adunk. A pH-t 2 mólos nátrium-hidroxiddal 7-re állítjuk. A szerves fázist lepéroljuk. A maradékot 50 ml acetonban oldjuk és 150 mg (alfa—klór-etil )-etil-karbonátot adunk hozzá. Az oldatot 4 órán át 50 °C-on keverjük. Az acetont vákuumban lepároljuk és a maradékot n-butil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist 3%-os nétrium-i'idrogén-karbonát-oldattal és kétszer vízzel* mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az 1. módszernél leírt kromatográfiás eljárást alkalmazva a cím szerinti vegyület' tiszta epimerjeit (A: 81 mg; B: 83 mg) kapjuk. 6. módszer 451 mg 9-alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androsztal,4-dién-17béta-karbonsav, 152 mg 1,5-diazabiciklo[5.4.0]undecén-5 10 ml benzollal készült oldatához 152 mg (alfa-klór-etil)-etil-karbonát 5 ml benzollal készült oldatát adjuk. Az így kapott oldatot 6 órán át forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot metilén-kloridban feloldjuk, nátrium-hidrogén-kar bonát-oldattal és két alkalommal vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az 1. módszernél ismertetett kromatográfiás eljárást alkalmazva a cím szerinti vegyület tiszta epimerjeit (A: 48 mg;. B: 55 mg) kapjuk. 2. példa (1 ’-Izopropilkarbamoiloxi-etil)-9alfa-fluoro-11 béta-hidroxi-16béta-metil-3~oxo-l 7alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karboxilát 1,4 g 9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-:netil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karbonsavat 450 mg kálium-hidrogén-karbonáttal és 695 mg (l’-kíór-etil)-izopropil-karbamáttal [amelyet (alfa-klór-etil)-klór-formiátból és izopropU-aminból dietil-éterben állitunk elő] 30 ml dimetil-. -formamidban 80 °C-on 3 órán át reagáltatunk, majd az 1. példában leírt módon .dolgozzuk fel a reakcióelegyet, így 110 mg, 210- -214 °C-on olvadó (l’-izopropilkarbamoiloxi-etíl)-9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karboxilát A epimert [HPLC:. 99,7%; NMR(1H): 6,69 ppm (kvartett, -O-C///CH3/-O-); MS-CI (CH4): MH4 : 564, M4 + 29 = 592] és 28 mg, 183-186 °C-on olvadq B■ epimert [HPLC: 99,1%,; NMROH): 6,81 ppm (kvartett, -O-CÍ//CH3/-O-) MS-CI (CH4): MH+: 564, M4 + + 29 = 592]. 3. példa (1 ’-Dietilkarbamoiloxi-etn)-9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-l 7alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karbQXÍlát 1,1 g 9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-öxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karbonsavat 10 g kálium-hidrogén-karbonáttal és 825 mg (l’-klór-etil)-dietil-karbamáttal [amelyet (alfa-klóretil)-klórformiátból’és dietilaminból dietiléterben készítünk] ’ 20 ml dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten 48 órán át reagáltatunk, majd az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel a reakcióelegyet, így 120 mg, 184-187 °C-. -on olvadó (l’-dietilkarbamoiloxi-etil)-9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karboxilát A epimert [HPLC: 99,8%; NMR ^H): 6,71 ppm (kvartett,- -O-C.H/CH3/-O-); MS-CI (CHí): MII* : 606, M4 + 29 = 634] kapunk. .. 4. példa (1 ’-Acetiloxi-e til)-9alfa-fl uor-llbé ta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propíoniloxi-androszta-l,4-dién-l 7béta-karboxilát 1,2 g 9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta--l,4-dién-17béta-karbonsavat 1,2 g kálium-hidrogén-karbonáttal és 1,2 mg (alfa-klór-etil)-acetáttal (amelyet (acetil-kloridból, paraldehidből és cink-kloridból, nitrogén alatt -10 °C hőmérsékleten 2 óra alatt készítünk) 40 ml dimetil-formamidhan, 50 °C-on 20 órán át reagáltatunk, majd a reakcióelegyet az 1. példában leírtak szerint dolgozzuk fel, így 391 mg, (l’-acetiloxi-etil)-9alfa-fluor- llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karboxilát A epimert [HPLC: 99,7%; NMR^H): 6,79 ppm (kvartett, -O-C///CH3/-O-); MS-CI (CHi): MH4 : 521, M4 + 29 = 549] és 393 mg B epimert [O.p. 211-212 °C; HPLC: 99,8%,; NMR ’ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
